前沿靶點速遞：每周醫(yī)學研究精選（六）
日期：2024-08-01 09:00:50
靶點：NLRC5
應(yīng)用：炎癥性疾病靶點
來源：NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation. Cell (2024).
美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的Thirumala-Devi Kanneganti團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了一項重要研究成果，揭示了NLRC5在先天免疫細胞死亡途徑中的新作用。研究發(fā)現(xiàn)NLRC5能在特定配體如病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的刺激下，驅(qū)動一種稱為泛凋亡的獨特細胞死亡途徑。NLRC5通過與NLRP12等分子相互作用，形成泛凋亡小體復(fù)合物，激活caspase和RIPK等分子，進而誘導(dǎo)炎癥性細胞死亡。研究還揭示了血紅素+PAMP組合能激活TLR2/4信號通路，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和NLRC5表達上調(diào)，而NAD+水平是這一過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項研究不僅闡明了NLRC5在多種疾病中的作用機制，還提出了NLRC5作為潛在治療靶點的可能性，這對于開發(fā)針對溶血性疾病、急性結(jié)腸炎和HLH等炎癥性疾病的治療策略具有重要意義。
靶點：KMT2C和KMT2D
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉(zhuǎn)移治療靶點
來源：Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3. Nature Cell Biology (2024): 1-11.
美國丹娜-法伯癌癥研究所的Kornelia Polyak團隊在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉(zhuǎn)移的新機制的研究。研究指出，KMT2C和KMT2D這兩種表觀遺傳因子在TNBC中頻繁突變，它們編碼組蛋白H3賴氨酸4（H3K4）的甲基轉(zhuǎn)移酶，對基因表達調(diào)控至關(guān)重要。研究團隊發(fā)現(xiàn)，KMT2C和KMT2D在遠端轉(zhuǎn)移中的表達顯著下降，提示它們的功能喪失與轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過構(gòu)建非轉(zhuǎn)移性TNBC小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Kmt2c或Kmt2d的缺失會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，特別是腦轉(zhuǎn)移。進一步的研究揭示了KMT2C或KMT2D缺失通過KDM6A依賴的方式促進基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）的表達，從而驅(qū)動TNBC的腦轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)，通過抑制KDM6A可以減少MMP3的表達，阻止KMT2C或KMT2D突變腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。這項研究不僅增進了對TNBC轉(zhuǎn)移機制的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了有價值的線索。
靶點：CSB
應(yīng)用：衰老和癌癥研究
來源：Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation. Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
（圖源：依賴CSB的R-loop形成機制與衰老進程和癌癥發(fā)展相關(guān) [3]）
西湖大學付向東教授團隊聯(lián)合美國加州大學圣地亞哥分校王棟教授團隊在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文。該研究揭示了柯凱因綜合征B蛋白(CSB)在調(diào)控衰老與癌癥中的共同機制。研究團隊發(fā)現(xiàn)CSB蛋白通過幫助RNA聚合酶II克服轉(zhuǎn)錄障礙來維持基因組穩(wěn)定性。當CSB缺失時，RNA聚合酶II在轉(zhuǎn)錄過程中會在特定序列處暫停，導(dǎo)致R-loop結(jié)構(gòu)形成，進而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。這一機制解釋了為什么CSB缺陷在人類中主要影響神經(jīng)系統(tǒng)，而在小鼠中則主要導(dǎo)致癌癥。這項研究為理解衰老和癌癥之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了新視角，并為探索基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的衰老和癌癥的防治提供了新思路。
靶點：IL22RA1
應(yīng)用：非酒精性脂肪肝研究
來源：Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver. Hepatology: 10-1097.
（圖源：IL22RA1缺失通過調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進肝臟脂肪變性的分子機制 [4]）
上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院的胡承、陸炎與杭州醫(yī)學院附屬浙江省人民醫(yī)院的葉瀟等人在《Hepatology》雜志上發(fā)表的研究揭示了肝實質(zhì)細胞中IL22RA1缺失通過調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進肝臟脂肪變性的分子機制。研究顯示，IL22RA1在非酒精性脂肪肝患者和肥胖小鼠模型中的表達顯著下調(diào)；構(gòu)建的肝實質(zhì)細胞特異性IL22RA1敲除小鼠表現(xiàn)出飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性加劇等多種代謝紊亂癥狀；而通過腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的IL-22過表達能緩解這些癥狀。此外，研究還發(fā)現(xiàn)3β-羥基-5-膽甾烯酸（3β HCA）在促進脂肪生成方面發(fā)揮作用，而IL-22能夠有效抑制這一過程，這為治療非酒精性脂肪性肝病提供了新的潛在靶點。
靶點：TBC1D4
應(yīng)用：肝臟穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病研究
來源：TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways. Autophagy (2024): 1-18.
（圖源：TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑 [5]）
浙江大學孫啟明課題組在《Autophagy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TBC1D4通過RAB2A來負調(diào)控自噬和胞內(nèi)吞途徑，并進一步發(fā)現(xiàn)TBC1D4在肝臟穩(wěn)態(tài)中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑。TBC1D4通過其N末端PTB2結(jié)構(gòu)域與RAB2A結(jié)合，在自噬早期破壞RAB2A介導(dǎo)的ULK1復(fù)合物活化而抑制自噬起始。TBC1D4的過表達還會引起異常結(jié)構(gòu)的形成，這些結(jié)構(gòu)是由眾多小囊泡聚集而成，這表明TBC1D4能限制囊泡的流動性，影響自噬等生物學過程的進展。在自噬后期，TBC1D4通過其N末端PTB1結(jié)構(gòu)域與Pacer直接相互作用，阻礙自噬體上Pacer、RAB2A與STX17的結(jié)合，導(dǎo)致自噬體-溶酶體的融合失敗。研究者還制備了TBC1D4肝或脂肪組織敲除的小鼠模型，并通過在體實驗證實了TBC1D4對于維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要性。免疫組化實驗結(jié)果顯示，TBC1D4肝臟條件性敲除小鼠的肝臟組織中出現(xiàn)細胞壞死和免疫細胞浸潤增加，這些結(jié)果表明TBC1D4的敲除造成了肝損傷，表明TBC1D4是維持肝臟穩(wěn)態(tài)所必需的。該研究確立了TBC1D4為自噬和胞內(nèi)吞途徑的關(guān)鍵抑制分子，將為TBC1D4參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展提供新視角。
靶點：ZBP1
應(yīng)用：抗病毒研究
來源：ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
（圖源：ZBP1與抗病毒免疫力密切相關(guān) [6]）
復(fù)旦大學李繼喜教授團隊在《Cell Death & Disease》雜志上發(fā)表的研究揭示了ZBP1（Z-DNA結(jié)合蛋白1或DAI）在抗病毒免疫中的作用機制。ZBP1的不同結(jié)構(gòu)域可以形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu)，并通過二者的協(xié)同作用實現(xiàn)Z型核酸（Z-NAs）的識別和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在應(yīng)對病毒感染的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ZBP1能夠通過Zαβ結(jié)構(gòu)域響應(yīng)體內(nèi)異常Z-NAs刺激后，形成一個液滴狀凝聚體平臺，使ZBP1易于通過RHIM結(jié)構(gòu)域進行自身聚集并與下游蛋白（如RIPK1、RIPK3）結(jié)合，揭示了ZBP1在應(yīng)對病原體感染的免疫反應(yīng)中的具體調(diào)控機制。ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域能夠形成典型的淀粉樣凝聚體，其核心基序206IQIG209的突變會抑制淀粉樣纖維的形成，并阻礙細胞程序性壞死的發(fā)生和抗病毒免疫的應(yīng)答信號。ZBP1在抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用，這為理解細胞如何通過ZBP1識別病毒入侵并啟動免疫應(yīng)答提供了新依據(jù)。
靶點：IL-23R和IL-17
應(yīng)用：自身免疫性疾病研究靶點
來源：Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell (2024).
（圖源：IL-23R迷你結(jié)合蛋白的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性 [7]）
David Baker教授團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins”的研究論文。研究通過計算設(shè)計生成了拮抗IL-23R和IL-17的迷你蛋白，這些蛋白具有亞皮摩爾級別的親和力和高穩(wěn)定性（耐熱、耐酸、耐蛋白水解），可以口服遞送。在體外實驗和人源化小鼠結(jié)腸炎模型中，這些迷你蛋白表現(xiàn)出良好的治療效果，展示了極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團隊設(shè)計了上萬個迷你蛋白，經(jīng)過優(yōu)化和篩選，得到幾個高效且穩(wěn)定的候選物。為提高腸道蛋白酶耐受性，團隊優(yōu)化了蛋白的親和力和穩(wěn)定性，獲得突變體23R-72和23R-91，并通過連接多肽提升了迷你蛋白與IL-17A的結(jié)合親和力。體外實驗顯示，這些迷你蛋白能有效阻斷原代細胞和類器官中的炎癥反應(yīng)；體內(nèi)實驗表明，口服給藥后在大鼠胃腸道和血清中達到治療濃度，并在人源化結(jié)腸炎小鼠模型中與臨床單抗效果相當。這項研究展示了從頭設(shè)計的迷你蛋白作為口服治療藥物阻斷Th17介導(dǎo)炎癥的潛力，是開發(fā)口服生物制劑的有吸引力候選者。
靶點：IL-1β
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來源：Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction. Cell (2024).
（圖源：doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028 [8]）
慕尼黑大學Arthur Liesz實驗室在《Cell》雜志上發(fā)表了一篇研究，揭示缺血性卒中后的固有免疫記憶如何驅(qū)動炎癥性心功能障礙。通過單細胞轉(zhuǎn)錄基因組和ATAC測序，研究發(fā)現(xiàn)卒中后骨髓造血干細胞的“固有免疫記憶”導(dǎo)致促炎單核細胞不斷產(chǎn)生并浸潤心臟等器官，改變免疫微環(huán)境。在缺血性卒中小鼠模型中，急性腦損傷后心臟發(fā)生不可逆病變，包括舒張性心功能不全、心臟傳導(dǎo)障礙和纖維化。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-1β是導(dǎo)致這種免疫記憶的關(guān)鍵，通過抗IL-1β抗體或可預(yù)防心功能障礙。這為卒中后心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制提供了新見解，并為開發(fā)針對性治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
參考文獻
1. Sundaram, Balamurugan, et al. "NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation." Cell (2024).
2. Seehawer, Marco, et al. "Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3." Nature Cell Biology (2024): 1-11.
3. Zhang, Xuan, et al. "Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation." Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
4. Huang, Yeping, et al. "Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver." Hepatology: 10-1097.
5. Tian, Rui, et al. "TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways." Autophagy (2024): 1-18.
6. Xie, Feiyan, et al. "ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction." Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
7. Berger, Stephanie, et al. "Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins." Cell (2024).
8. Simats, Alba, et al. "Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction." Cell (2024).
應(yīng)用：炎癥性疾病靶點
來源：NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation. Cell (2024).
(圖源：NLRC5形成泛凋亡小體復(fù)合物，激活caspase和RIPK等分子，誘導(dǎo)炎癥性細胞死亡 [1])
美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的Thirumala-Devi Kanneganti團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了一項重要研究成果，揭示了NLRC5在先天免疫細胞死亡途徑中的新作用。研究發(fā)現(xiàn)NLRC5能在特定配體如病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的刺激下，驅(qū)動一種稱為泛凋亡的獨特細胞死亡途徑。NLRC5通過與NLRP12等分子相互作用，形成泛凋亡小體復(fù)合物，激活caspase和RIPK等分子，進而誘導(dǎo)炎癥性細胞死亡。研究還揭示了血紅素+PAMP組合能激活TLR2/4信號通路，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生和NLRC5表達上調(diào)，而NAD+水平是這一過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項研究不僅闡明了NLRC5在多種疾病中的作用機制，還提出了NLRC5作為潛在治療靶點的可能性，這對于開發(fā)針對溶血性疾病、急性結(jié)腸炎和HLH等炎癥性疾病的治療策略具有重要意義。
靶點：KMT2C和KMT2D
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉(zhuǎn)移治療靶點
來源：Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3. Nature Cell Biology (2024): 1-11.
(圖源：損失的KMT2C和KMT2D誘導(dǎo)三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉(zhuǎn)移 [2])
美國丹娜-法伯癌癥研究所的Kornelia Polyak團隊在《Nature Cell Biology》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉(zhuǎn)移的新機制的研究。研究指出，KMT2C和KMT2D這兩種表觀遺傳因子在TNBC中頻繁突變，它們編碼組蛋白H3賴氨酸4（H3K4）的甲基轉(zhuǎn)移酶，對基因表達調(diào)控至關(guān)重要。研究團隊發(fā)現(xiàn)，KMT2C和KMT2D在遠端轉(zhuǎn)移中的表達顯著下降，提示它們的功能喪失與轉(zhuǎn)移相關(guān)。通過構(gòu)建非轉(zhuǎn)移性TNBC小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Kmt2c或Kmt2d的缺失會導(dǎo)致轉(zhuǎn)移，特別是腦轉(zhuǎn)移。進一步的研究揭示了KMT2C或KMT2D缺失通過KDM6A依賴的方式促進基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3）的表達，從而驅(qū)動TNBC的腦轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)，通過抑制KDM6A可以減少MMP3的表達，阻止KMT2C或KMT2D突變腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。這項研究不僅增進了對TNBC轉(zhuǎn)移機制的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了有價值的線索。
靶點：CSB
應(yīng)用：衰老和癌癥研究
來源：Cockayne Syndrome Linked to Elevated R-Loops Induced by Stalled RNA Polymerase II during Transcription Elongation. Nature Communications 15.1 (2024): 6031.
（圖源：依賴CSB的R-loop形成機制與衰老進程和癌癥發(fā)展相關(guān) [3]）
西湖大學付向東教授團隊聯(lián)合美國加州大學圣地亞哥分校王棟教授團隊在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇重要研究論文。該研究揭示了柯凱因綜合征B蛋白(CSB)在調(diào)控衰老與癌癥中的共同機制。研究團隊發(fā)現(xiàn)CSB蛋白通過幫助RNA聚合酶II克服轉(zhuǎn)錄障礙來維持基因組穩(wěn)定性。當CSB缺失時，RNA聚合酶II在轉(zhuǎn)錄過程中會在特定序列處暫停，導(dǎo)致R-loop結(jié)構(gòu)形成，進而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。這一機制解釋了為什么CSB缺陷在人類中主要影響神經(jīng)系統(tǒng)，而在小鼠中則主要導(dǎo)致癌癥。這項研究為理解衰老和癌癥之間的內(nèi)在聯(lián)系提供了新視角，并為探索基因組不穩(wěn)定性相關(guān)的衰老和癌癥的防治提供了新思路。
靶點：IL22RA1
應(yīng)用：非酒精性脂肪肝研究
來源：Hepatic IL22RA1 deficiency promotes hepatic steatosis by modulating oxysterol in the liver. Hepatology: 10-1097.
（圖源：IL22RA1缺失通過調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進肝臟脂肪變性的分子機制 [4]）
上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院的胡承、陸炎與杭州醫(yī)學院附屬浙江省人民醫(yī)院的葉瀟等人在《Hepatology》雜志上發(fā)表的研究揭示了肝實質(zhì)細胞中IL22RA1缺失通過調(diào)節(jié)肝臟羥固醇促進肝臟脂肪變性的分子機制。研究顯示，IL22RA1在非酒精性脂肪肝患者和肥胖小鼠模型中的表達顯著下調(diào)；構(gòu)建的肝實質(zhì)細胞特異性IL22RA1敲除小鼠表現(xiàn)出飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性加劇等多種代謝紊亂癥狀；而通過腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的IL-22過表達能緩解這些癥狀。此外，研究還發(fā)現(xiàn)3β-羥基-5-膽甾烯酸（3β HCA）在促進脂肪生成方面發(fā)揮作用，而IL-22能夠有效抑制這一過程，這為治療非酒精性脂肪性肝病提供了新的潛在靶點。
靶點：TBC1D4
應(yīng)用：肝臟穩(wěn)態(tài)及2型糖尿病研究
來源：TBC1D4 antagonizes RAB2A-mediated autophagic and endocytic pathways. Autophagy (2024): 1-18.
（圖源：TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑 [5]）
浙江大學孫啟明課題組在《Autophagy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TBC1D4通過RAB2A來負調(diào)控自噬和胞內(nèi)吞途徑，并進一步發(fā)現(xiàn)TBC1D4在肝臟穩(wěn)態(tài)中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)TBC1D4能抑制RAB2A介導(dǎo)的自噬和胞內(nèi)吞途徑。TBC1D4通過其N末端PTB2結(jié)構(gòu)域與RAB2A結(jié)合，在自噬早期破壞RAB2A介導(dǎo)的ULK1復(fù)合物活化而抑制自噬起始。TBC1D4的過表達還會引起異常結(jié)構(gòu)的形成，這些結(jié)構(gòu)是由眾多小囊泡聚集而成，這表明TBC1D4能限制囊泡的流動性，影響自噬等生物學過程的進展。在自噬后期，TBC1D4通過其N末端PTB1結(jié)構(gòu)域與Pacer直接相互作用，阻礙自噬體上Pacer、RAB2A與STX17的結(jié)合，導(dǎo)致自噬體-溶酶體的融合失敗。研究者還制備了TBC1D4肝或脂肪組織敲除的小鼠模型，并通過在體實驗證實了TBC1D4對于維持肝臟穩(wěn)態(tài)的重要性。免疫組化實驗結(jié)果顯示，TBC1D4肝臟條件性敲除小鼠的肝臟組織中出現(xiàn)細胞壞死和免疫細胞浸潤增加，這些結(jié)果表明TBC1D4的敲除造成了肝損傷，表明TBC1D4是維持肝臟穩(wěn)態(tài)所必需的。該研究確立了TBC1D4為自噬和胞內(nèi)吞途徑的關(guān)鍵抑制分子，將為TBC1D4參與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展提供新視角。
靶點：ZBP1
應(yīng)用：抗病毒研究
來源：ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction. Cell Death & Disease 15.7 (2024): 487.
（圖源：ZBP1與抗病毒免疫力密切相關(guān) [6]）
復(fù)旦大學李繼喜教授團隊在《Cell Death & Disease》雜志上發(fā)表的研究揭示了ZBP1（Z-DNA結(jié)合蛋白1或DAI）在抗病毒免疫中的作用機制。ZBP1的不同結(jié)構(gòu)域可以形成凝聚體或淀粉樣結(jié)構(gòu)，并通過二者的協(xié)同作用實現(xiàn)Z型核酸（Z-NAs）的識別和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在應(yīng)對病毒感染的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ZBP1能夠通過Zαβ結(jié)構(gòu)域響應(yīng)體內(nèi)異常Z-NAs刺激后，形成一個液滴狀凝聚體平臺，使ZBP1易于通過RHIM結(jié)構(gòu)域進行自身聚集并與下游蛋白（如RIPK1、RIPK3）結(jié)合，揭示了ZBP1在應(yīng)對病原體感染的免疫反應(yīng)中的具體調(diào)控機制。ZBP1的RHIM結(jié)構(gòu)域能夠形成典型的淀粉樣凝聚體，其核心基序206IQIG209的突變會抑制淀粉樣纖維的形成，并阻礙細胞程序性壞死的發(fā)生和抗病毒免疫的應(yīng)答信號。ZBP1在抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用，這為理解細胞如何通過ZBP1識別病毒入侵并啟動免疫應(yīng)答提供了新依據(jù)。
靶點：IL-23R和IL-17
應(yīng)用：自身免疫性疾病研究靶點
來源：Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell (2024).
（圖源：IL-23R迷你結(jié)合蛋白的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性 [7]）
David Baker教授團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了題為“Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins”的研究論文。研究通過計算設(shè)計生成了拮抗IL-23R和IL-17的迷你蛋白，這些蛋白具有亞皮摩爾級別的親和力和高穩(wěn)定性（耐熱、耐酸、耐蛋白水解），可以口服遞送。在體外實驗和人源化小鼠結(jié)腸炎模型中，這些迷你蛋白表現(xiàn)出良好的治療效果，展示了極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團隊設(shè)計了上萬個迷你蛋白，經(jīng)過優(yōu)化和篩選，得到幾個高效且穩(wěn)定的候選物。為提高腸道蛋白酶耐受性，團隊優(yōu)化了蛋白的親和力和穩(wěn)定性，獲得突變體23R-72和23R-91，并通過連接多肽提升了迷你蛋白與IL-17A的結(jié)合親和力。體外實驗顯示，這些迷你蛋白能有效阻斷原代細胞和類器官中的炎癥反應(yīng)；體內(nèi)實驗表明，口服給藥后在大鼠胃腸道和血清中達到治療濃度，并在人源化結(jié)腸炎小鼠模型中與臨床單抗效果相當。這項研究展示了從頭設(shè)計的迷你蛋白作為口服治療藥物阻斷Th17介導(dǎo)炎癥的潛力，是開發(fā)口服生物制劑的有吸引力候選者。
靶點：IL-1β
應(yīng)用：缺血性卒中研究
來源：Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction. Cell (2024).
（圖源：doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.028 [8]）
慕尼黑大學Arthur Liesz實驗室在《Cell》雜志上發(fā)表了一篇研究，揭示缺血性卒中后的固有免疫記憶如何驅(qū)動炎癥性心功能障礙。通過單細胞轉(zhuǎn)錄基因組和ATAC測序，研究發(fā)現(xiàn)卒中后骨髓造血干細胞的“固有免疫記憶”導(dǎo)致促炎單核細胞不斷產(chǎn)生并浸潤心臟等器官，改變免疫微環(huán)境。在缺血性卒中小鼠模型中，急性腦損傷后心臟發(fā)生不可逆病變，包括舒張性心功能不全、心臟傳導(dǎo)障礙和纖維化。研究還發(fā)現(xiàn)，IL-1β是導(dǎo)致這種免疫記憶的關(guān)鍵，通過抗IL-1β抗體或可預(yù)防心功能障礙。這為卒中后心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制提供了新見解，并為開發(fā)針對性治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
參考文獻
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