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GLP-1R:GPCR糖穩態和能量代謝分子,2型糖尿病藥物研發有效靶點!

日期:2023-08-02 13:47:52

GLP-1R屬于G蛋白偶聯受體(GPCR)B族成員。GPCR是近年來藥物開發研宄的熱門家族靶點,其中,GLP-1R的藥物研發已取得顯著成功!GLP-1R被認為是2型糖尿病(T2DM)最為有效的治療靶點之一。多年的基礎研究和臨床研究表明GLP-1與受體GLP-1R相互作用,有效調節機體的糖穩態和能量代謝。大量研究已證實,GLP-1R在糖尿病和肥胖癥中扮演著重要的調控作用,具有降糖和減重的功能。因此,越來越多的研究者對能夠同時抵抗肥胖和降低血糖的GLP-1R表現出了重視和興趣!未來,GLP-1R靶點在T2DM臨床藥物研發上將占據重要地位!


1. 什么是GLP-1R?

1.1 GLP-1R的結構

胰高血糖素樣肽-1受體(Glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R),是一種膜上的G蛋白偶聯受體(GPCR)。人的GLP-1受體(hGLP-1R)基因位于人染色體6p21。結構上,典型特征是具有一個相對比較大的胞外域(ECD)和有α-螺旋束構成的7次跨膜核心域(TMD)(圖1[1]。該受體的N端胞外段長116個氨基酸殘基,含有3對二硫鍵,在配體特異性識別中起重要作用。跨膜域由117-381位氨基酸殘基組成,包括TM1-TM7及其之間的連接序列,這個結構域具有配體N端的結合位點,介導受體的激活。GLP-1R的C端胞內序列長59個氨基酸殘基,是招募下游G蛋白的主要結構域 [1-3]

GLP-1R跨膜區的氨基酸殘基以α螺旋形式排列

圖1. GLP-1R跨膜區的氨基酸殘基以α螺旋形式排列 [1]

1.2 GLP-1R的表達和功能

GLP-1R在機體中廣泛分布于被檢測的胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺及大腦等組織中。在胃腸道中,GLP-1R可延遲胃排空,增加飽食感,控制食物攝取來減輕體重。在神經組織中,GLP-1R保護神經細胞和增強學習記憶能力。在心血管方面,GLP-1R調控心率、心室舒張壓,并抑制心肌細胞的凋亡 [4-8]。GLP-1R在胰島β細胞中發揮主要作用,GLP-1R的激活,促進胰島素的釋放,抑制胰高血糖素的釋放,有助于調節血糖水平。因此,GLP-1R是糖尿病治療的重要靶點 [4-8]


2. GLP-1R的配體

GLP-1R的內源性配體為胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)和胃泌酸調節素(oxyntomodulin,OXM)。胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)和胃泌酸調節素(OXM)由腸道內的L細胞分泌,主要分布在消化系統的小腸和結腸的上皮層。當食物進入消化系統,尤其是通過小腸時,L細胞受到刺激并釋放這兩種肽類激素GLP-1和OXM [9-13]

GLP-1是體內GLP-1R的主要激動劑,主要是通過“two-domain model”來激活受體。首先GLP-1 C端域(cGLP-1)同GLP-1R胞外域(ECD)形成的“affinity trap”結合,從而確保GLP-1 N端域(nGLP-1)與受體核心域(TMD)形成的“pocket”互交。這種相互作用能夠有效激活PKA、PI3K、MAPK等多種下游信號通路,參與諸如胰島素的釋放,β-細胞增生,胰高血糖素釋放減少,延遲胃排空等重要生理過程 [9-13]

G蛋白偶聯受體與其配體結合的 two-domain model

圖2. G蛋白偶聯受體與其配體結合的“two-domain model” [12]


3. GLP-1R調控的相關信號通路

GLP-1R是一種多效性偶聯受體。當GLP-1R與其配體GLP-1結合時,G蛋白α亞基與β,γ亞基解離,從而引發受體變構,激活多種下游信號通路。這些信號通路包括多種G蛋白信號通路,如Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11,以及非G蛋白依賴的β-arrestin信號通路 [12, 14-16]

在胰島β細胞中,激活的GLP-1R通過偶聯Gs蛋白,激活腺苷環化酶,增加cAMP含量,提高PKA和Epac2水平,導致離子通道活性改變。這一過程引起鉀離子通道關閉,同時使電壓依賴性鈣離子通道(VDCCs)打開,促使鈣離子內流,進而增加胰島素原基因的轉錄和胰島素分泌小泡釋放。GLP-1通過cAMP-PKA途徑提高葡萄糖感受性,刺激血糖依賴性胰島素的分泌。GLP-1R通過G蛋白β、γ亞基激活PI3K和MAPK信號通路,誘導β細胞增值和分化 [12, 14-16]

同時,cAMP還以PKA獨立的方式與β細胞中cAMP調節的鳥苷酸交換因子(cAMP-GEFs)相互作用,激活Ras/MAPK信號通路,促進β細胞的生長和分化。GLP-1R還能通過調控cAMP反應元件結合蛋白(CREB)以及Bcl-2Bcl-XL等蛋白復活因子來抑制細胞凋亡。近些年,也發現β-arrestin的募集也參與了GLP-1R功能 [12, 14-16]。例如,敲出β細胞中β-arrestin1會誘使cAMP的降低和胰島素釋放減少,敲出β-arrestin2的野生小鼠會產生餐后高血糖,糖耐性降低并會引起胰島素抵抗等癥狀 [15]

胰島β細胞中GLP-1R調控的信號通路

圖3. 胰島β細胞中GLP-1R調控的信號通路 [12]


4. GLP-1R在2型糖尿病等疾病中的作用

GLP-1R在2型糖尿病(T2DM)中已成為非常成功的藥物靶點。同GLP-1的生理作用一樣,不僅降糖效果顯著,單獨使用發生低血糖的風險小,還有減重、降壓、改善血脂等作用。除糖尿病外,GLP-1R還在其他疾病中展現出潛力,如肥胖癥、心血管疾病等,深入研究GLP-1R的功能,有望帶來新的治療方法和策略,為相關疾病帶來積極影響。

4.1 GLP-1R和2型糖尿病

GLP-1R激動劑是一種新型抗2型糖尿病(T2DM)藥物。目前大部分的降糖藥會引起體重增加,如雙胍類、噻唑烷二酮類TZDs、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑。因此,T2DM患者迫切需要一種既可以降低血糖水平,并可以改善肥胖的藥物治療。在2型糖尿病治療中,GLP-1R激動劑可以促進胰島素釋放、調節血糖水平,并改善胰島素抵抗和β細胞功能 [17-20]

也就是說,GLP-1R可同時降低血糖和改善肥胖癥狀。艾塞那肽(Exenatide)是第一款美國FDA批準用于治療2型糖尿病的GLP-1R激動劑。近年來,已有多款GLP-1R靶向藥研發成功,用于治療2型糖尿病,如利司那肽(Lixisenatide)、聚乙二醇洛塞那肽(PEG-Loxenatide)、司美格魯肽(Semaglutide)、貝那魯肽(Beinaglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、利拉魯肽(Liraglutide)等 [17-22]

4.2 GLP-1R和肥胖癥

在某些病理狀態下,肥胖患者可能會出現胰島素抵抗,但他們的胰島β細胞會增加胰島素的分泌,以適應這種情況。但這種代償性增加的胰島β細胞在一段時間后可能會減退或衰竭,導致糖代謝紊亂,引發糖尿病。因此,糖尿病的高危因素與肥胖和超重等因素密切相關。大量研究揭示,糖尿病肥胖及糖尿病患者,其胰腺GLP-1R蛋白在胰腺的表達是逐漸下降的,這說明GLP-1R表達的下降是肥胖患者更易發展為糖尿病的重要病理機制之一 [23-26]

4.3 GLP-1R和其它疾病

GLP-1R與糖尿病的多種并發癥相關,尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病。研究表明,GLP-1R激動劑(GLP-1RA)除了降血糖外,還能獨立保護心血管系統。GLP-1R激動劑可通過調控巨噬細胞向M2型極化,在冠狀動脈粥樣硬化進程中發揮保護作用 [27-28]

此外,在脊髓損傷研究中,GLP-1RA利拉魯肽干預顯示出促進運動功能恢復和保護脊髓組織的潛力 [29]。另外,在多囊卵巢綜合癥(PCOS)的研究中,GLP-1RA聯合二甲雙胍治療可降低超重或肥胖PCOS患者的黃體生成素(LH)水平 [30]。進一步研究發現,GLP-1RA艾塞那肽通過調節下丘腦SIRT1kisspeptin表達改善PCOS病情 [31-32]


5. GLP-1R的臨床在研藥物

根據Pharmsnap的數據,目前有200多款基于GLP-1R靶點的藥物正在進行臨床研究。這些藥物主要是GLP-1R激動劑,其中包括許多基于GLP-1R治療糖尿病的小分子先導化合物。如前所述,多個GLP-1R藥物已經上市,主要用于2型糖尿病治療。近年來,也出現了基于GLP-1R的單抗、雙抗等生物藥,如GCGR x GLP-1R、GDF-15 x GIP-1R、FGF21 x GIP-1R雙激動劑(表1)。這些基于GLP-1R的靶向藥物有望更有效地管理血糖和調節血脂,同時延緩2型糖尿病患者的相關并發癥,并改善患者的生活質量。這些探索對于下一代糖尿病藥物的研發具有重要的臨床應用意義!

藥物 靶點 作用機制 在研適應癥 藥物最高研發狀態(全球) 藥物類型 在研機構
GMA102/105(重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體) GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病;肥胖;超重 臨床3期 單克隆抗體 鴻運華寧(杭州)生物醫藥有限公司(Gmax Biopharm LLC)
Recombinant GLP-1 receptor agonists (Beijing Lepu)(重組GLP-1受體激動劑 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病;肥胖 臨床3期 重組蛋白 北京樂普醫藥科技有限公司
Ecnoglutide GIP-1R GIP-1R激動劑 肥胖;超重;非酒精性脂肪性肝炎;阿爾茨海默病 臨床3期 重組蛋白 杭州先為達生物科技有限公司
(Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.);
Sciwind Biosciences APAC CO Pty. Ltd.
Efinopegdutide GCGR+GIP-1R GCGR激動劑;
GIP-1R激動劑
非酒精性脂肪性肝炎;2型糖尿病 臨床2期 重組蛋白 Merck Sharp & Dohme LLC;韓美藥品株式會社
(Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.);Merck Gesellschaft mbH
GMA-106(重組人胰高糖素樣肽1修飾抗人葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽受體的人源化單克隆抗體) GIPR+GIP-1R GIPR拮抗劑;
GIP-1R拮抗劑
2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肺沉著癥;超重;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎;糖尿病 臨床1期 雙特異性抗體 鴻運華寧(杭州)生物醫藥有限公司
(Gmax Biopharm LLC);中國生物制藥有限公司
(Sino Biopharmaceutical Ltd.)
IRDye800CW-exendin-4 GIP-1R GIP-1R激動劑;診斷染料分子 2型糖尿病 臨床階段不明 其他體內診斷藥物;合成多肽 Radboud University Nijmegen
ZT-007 GDF-15+GIP-1R GDF-15激動劑;
GIP-1R激動劑
肥胖 臨床前 重組蛋白 北京質肽生物醫藥科技有限公司
(Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd)
ZT-003 FGF21+GIP-1R FGF21激動劑;
GIP-1R激動劑
肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 臨床前 重組蛋白 北京質肽生物醫藥科技有限公司
(Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd)
HTB-C041 Collagen+GIP-1R 膠原蛋白刺激劑;GIP-1R激動劑 2型糖尿病 臨床前 重組蛋白 上海惠盾生物技術有限公司
(Shanghai Humantech Biotechnology Co.Ltd)
HDM-1005 GIPR+GIP-1R GIPR激動劑;
GIP-1R激動劑
糖尿病;肥胖 臨床前 雙特異性抗體 華東醫藥股份有限公司
(Huadong Medicine Co., Ltd.)
P-017 GIP-1R GIP-1R拮抗劑 / 臨床前 單克隆抗體 株式會社NB健康研究所
(NB Health Laboratory Co. Ltd.)
TB-01-3 GIP-1R GIP-1R拮抗劑 低血糖 臨床前 單克隆抗體 扭轉生物科技有限公司
(Twist Bioscience Corp.)
P-11 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病 臨床前 重組蛋白 Protheragen, Inc.
GZR-18 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病;肥胖;超重 臨床2期 生物藥 甘李藥業股份有限公司
(Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.)
HR-17031 GIP-1R+INSR GIP-1R激動劑;INSR激動劑 2型糖尿病 臨床2期 生物藥 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
(Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.)
NPM-119 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病 臨床2期 生物藥 納諾精密醫療有限公司
(Nano Precision Medical, Inc.);Vivani Medical, Inc.
NN-9277 GCGR+GIP-1R GCGR激動劑;
GIP-1R激動劑
超重 臨床1期 生物藥 諾和諾德
(Novo Nordisk A/S)
XW-014 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 臨床1期 生物藥 杭州先為達生物科技有限公司
(Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.)
HL-08 GIP-1R GIP-1R調節劑 2型糖尿病 臨床1期 生物藥 華蘭生物工程股份有限公司
(Hualan Biological Engineering, Inc.)
VTC-G15 GIP-1R GIP-1R激動劑 1型糖尿病 臨床1期 生物藥 Mass General Brigham, Inc.
XW-015 胰淀素+GIP-1R 胰淀素激動劑;GIP-1R激動劑 肥胖 臨床前 生物藥 杭州先為達生物科技有限公司
(Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.)
LBT-6030 GIPR+GIP-1R GIPR激動劑;GIP-1R激動劑 糖尿病 臨床前 生物藥 Longevity Biotech, Inc.
HYBR-011 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病 臨床前 生物藥 上海仁會生物制藥股份有限公司
(Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.)
BEM-012 GIP-1R GIP-1R激動劑 2型糖尿病 藥物發現 生物藥 上海仁會生物制藥股份有限公司
(Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.)

表1:GLP-1R的臨床在研藥物(部分)

為鼎力協助科研和藥企人員針對GLP-1R在糖尿病、肥胖癥等疾病中的臨床應用中的研究,CUSABIO推出GLP-1R活性蛋白(Code: CSB-MP009514HUb1)產品,助力您在GLP-1R機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。(點擊查看GLP-1R系列產品:GLP-1R蛋白GLP-1R抗體GLP-1R試劑盒


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