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血管生成素-2(ANGPT2/Ang-2):首個雙抗眼藥上市,抗腫瘤血管新生潛力靶點!

日期:2022-03-28 09:27:24


2022年1月28日,FDA批準Ang-2 x VEGF-A雙特異性抗體Vabysmo用于治療濕性或新生血管性年齡相關性黃斑變性(AMD)和糖尿病黃斑水腫(DME),成為第一個獲批用于眼部治療的雙抗。與此同時,國家藥品監督管理局CDA官網顯示,信達生物眼科藥物IBI324的臨床試驗申請獲受理,靶向Ang-2和VEGF-A,即通過兩種不同的途徑抑制新生血管異常生長。近年來,通過阻斷腫瘤血管的形成,從而扼制其生長和轉移,是治療腫瘤的一個研究熱點。Ang-2作為血管形成的一個關鍵因子,不僅作為靶點在眼底疾病發揮作用,大量研究發現,Ang-2也與腫瘤血管形成的過程密切相關。那么,Ang-2是如何發揮抗血管新生作用?靶向Ang-2藥物的臨床前景如何?我們今天來了解一下!

1、什么是ANGPT2(Ang-2)?

什么是ANGPT2?ANGPT2全稱為“血管生成素-2”(Angiopoietin-2,常見ANGPT2或Ang-2),屬于血管生成素(Angiopoietin,Ang)家族的一員。Ang家族目前已經發現有四個因子:Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4,與血管新生較密切的是Ang-1和Ang-2 [1-2]。其中,Ang-2同血管新生的網絡互作關系,如圖1所示。血管新生(Angiogenesis)是產生新的血管過程,參與胚胎發生、創傷愈合和腫瘤發生等多種生理過程。血管新生在體內被嚴格的控制,通常由促血管生成因子和抗血管生成因子的動態平衡來對其進行調控,其信號途徑復雜。在病理狀態下,該平衡狀態被打破,血管生成機制不受到抑制,出現血管的過度增生。血管生成素-2(Ang-2)是繼血管內皮生長因子(VEGF)之后,發現的又一重要血管生成因子,它參與生理和病理性的血管新生,與腫瘤、動脈粥樣硬化、哮喘、類風濕以及其他疾病有關。近期研究表明,Ang-2異常表達與眼疾病密切相關 [3]。目前,針對Ang-2用于眼部的雙特異性抗體,在治療新生血管性年齡相關性黃斑變性(Age-related degeneration,AMD)和糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema,DME)等視網膜疾病方面取得了重大進展 [4, 5]

Ang-2同血管新生的網絡互作關系

圖1. Ang-2同血管新生的網絡互作關系

2、ANGPT2(Ang-2)的受體是什么?

氨酸激酶受體-2(tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGF homology domains-2,Tie-2)為Ang-1和Ang-2的特異性受體 [6]。由于Ang-1和Ang-2具有相似的結構,兩者對Tie-2亦具有相似的結合力。Tie-2除了在血管內皮細胞表達,在造血干細胞、單核細胞、神經細胞、肌肉衛星細胞和腫瘤細胞中也有表達 [7]。Tie-2的過度表達已在許多疾病中被觀察到,包括銀屑病、肺動脈高壓、嬰兒血管瘤 [8-10]

Tie-2作為Ang家族蛋白的受體,在血管的發育和穩定過程中發揮重要調節作用。有報道,在類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者滑膜組織中,Ang-2高表達,Ang-2競爭性結合Tie-2,抑制周細胞中Ang-1/Tie-2自分泌信號,促進周細胞脫離血管內皮細胞,使得內皮細胞去穩定,裸露的血管內皮細胞在VEGF誘導下出芽、遷移并逐漸形成新的血管 [11]。另有研究發現,Ang-2在多種人類癌癥中的表達上調,使Ang-2與Tie-2結合增加,從而導致血管不穩定和血管組織缺氧,與腫瘤血管密度增加、腫瘤轉移、低生存率有一定的關系 [12]

3、Ang-2的促血管生成作用機制

前面提到,Ang-1和Ang-2均參與促血管新生,且在腫瘤血管新生中扮演重要角色,但其機制尚不明確。最初認為,Ang-2是Ang-1對內皮細胞的競爭性拮抗劑,下調Tie-2信號轉導,可以解除血管內皮細胞對Ang-1的抑制作用。后來的研究發現,Ang-1是Tie-2的純激動劑,而Ang-2是Tie-2的弱激動劑或拮抗劑,可以抑制Ang-1/Tie-2信號轉導通路。也就是說,當Ang-1不存在時,Ang-2充當弱激動劑,而當Ang-1存在時,Ang-2充當拮抗劑。

具體而言,目前普遍認為的Ang-2在促血管生成中的作用機制如下:在缺氧或炎癥反應時會引起Ang-2的異常釋放,其作為Ang-1的拮抗劑,Ang-2競爭性地與Tie-2結合,從而阻斷Ang-1的穩定血管作用,導致內皮細胞與周圍細胞的連接離斷,引起內皮細胞的不穩定,由此造成血管失穩和內皮活化,在VEGF存在的情況下,將協同Ang-2促進內皮細胞接受VEGF等血管生成誘導劑的出芽信號,使腫瘤組織內的新生血管持續生成 [13]圖2)。目前,Ang-2/Tie2在多種惡性腫瘤的組織、血液中高表達,并與腫瘤微血管密度、臨床分期、預后等關系密切,有望成為重要的抗腫瘤血管形成靶點。

Ang-2的促血管生成作用機制

圖2. Ang-2的促血管生成作用機制

4、Ang-2在腫瘤以及眼底等疾病中的作用

Ang-2作為新發現的,內皮細胞特異性表達的血管生成因子,可誘導血管內皮細胞的重新活躍,觸發血管新生的過程,與多種疾病相關。其中最嚴重的,就是腫瘤的形成與腫瘤血管新生。除此之外,Ang-2引起的血管新生,還與眼底等疾病相關。

4.1 Ang-2和腫瘤疾病

大量的研究已表明,在乳腺癌 [14]、胰腺癌 [15]、腦膠質瘤 [16]、胃癌 [17]、結腸癌 [18]、肝癌 [19]、黑色素瘤 [20]等腫瘤中,Ang-2表達明顯上調,在腫瘤血管生成、腫瘤炎癥和腫瘤轉移中起關鍵作用。比如,有研究表明Ang-2等因子參與乳腺癌的生長和轉移,其表達與癌腫臨床分期、血液淋巴道、血道等相關。其高表達可以使乳腺組織的血管修復、重建等功能調節異常,導致乳腺癌發病幾率增高 [14]。在結腸癌中,免疫組化技術研究表明,Ang-2蛋白表達水平與大腸癌組織分化程度、淋巴結轉移無關,但與癌的腸壁浸潤深度、血道轉移及臨床相關。正常腸黏膜組織中,Ang-2的表達低于腸腺瘤,且血管形成因子和腫瘤細胞的增殖活性呈正相關,Ang-2表達可促進大腸癌的生長 [18]。因此,針對Ang-2機制系統的干預被認為是治療腫瘤的措施之一。

4.2 Ang-2和眼底疾病

近年來,在眼底新生血管和黃斑水腫類疾病中,也不斷涌現出Ang-2的相關研究成果。尤其是在老年性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DEM)、糖尿病視網膜病變(DR)中。AMD又稱年齡相關性黃斑變性,為視網膜黃斑區結構出現退行性病變引起,在早期主要表現為視力下降,中晚期則是中心視力喪失;DEM指由于糖尿病引起的黃斑中心的細胞外液積聚所致的視網膜增厚或硬性滲出沉積。糖尿病患者引起黃斑水腫一般持續存在,治療以后復發率極高。DR是指糖尿病導致的視網膜微血管損害所引起的一系列典型病變,是一種影響視力甚至致盲的慢性進行性疾病。大量的研究已證實,Ang-2表達水平與眼底疾病AMD [21]、DEM [22]、DR [23]的發展密切相關。目前,Ang-2被認為是下一個眼底疾病治療的重要藥物靶點。

5、Ang-2臨床研究前景

目前,已有多款靶向Ang-2的藥物處于臨床或臨床前研究,來自clinicalTrails數據顯示,Ang-2相關臨床項目高達1700。一批國內外制藥企業正紛紛布局Ang-2靶點,包括輝瑞、阿斯利康、安進、再生元、羅氏、信達生物等等。除了Ang-2單克隆抗體外,靶向Ang-2和VEGF的雙特異性抗體成為企業的研發重點,正因Ang-2的作用與VEGF關系密切,Ang-2可協同VEGF進一步促進血管生成。更令人振奮的是,羅氏的雙特異性抗體Vabysmo ?(faricimab-svoa)已于1月28日獲FDA批準上市。同時,國內信達生物的VEGF/Ang-2雙抗也已申報CDE臨床。Ang-2作為一類重要的促血管生成因子,多項研究證明,對Ang-2進行阻斷,可顯著減少血管生成,進而抑制腫瘤生長、侵襲和轉移。因此,針對Ang-2雙靶點或多靶點的抗血管生成靶向藥,將為腫瘤或眼底等疾病治療帶來突破。

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Recombinant Human Angiopoietin-2 (ANGPT2) (Active)

High Purity Validated by Western Blot (WB)

Purity was greater than 92% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human ANGPT2 at 2 μg/ml can bind anti-ANGPT2 recombinant antibody (CSB-RA001707MA01HU), the EC50 is 0.6666-0.8876 ng/mL.

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