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雙特異性抗體(BsAb)年度盤點:1+1 > 2的升級,雙抗“勢不可擋”!

日期:2022-01-26 10:17:32

近年來,雙特異性抗體(BsAb)發展迅速,成為了癌癥、炎癥、病毒感染及自身免疫病等許多疾病治療的開發熱點。根據Clinical Trails相關數據庫顯示,全球目前有超過200款雙抗藥物處于臨床及臨床前階段,未來市場價值高達800億美元。從適應癥來看,超過80%的管線集中在腫瘤領域,其中實體瘤賽道較為熱門。此外,BsAb也在向炎癥、感染、眼病等疾病研究領域拓展。目前,3款FDA上市的雙特異性抗體中,羅氏(Roche)研發的艾美賽珠單抗(Hemlibra)在2020年實現了24億美元收入,成為重磅品種,科睿唯安預測Hemlibra在2022年的銷售額將達到40億美元!盡管在研藥物中,大部分雙抗產品處于臨床試驗中,但伴隨研發逐步推進,BsAb將迎來上市爆發期。

雙特異性抗體(BsAb)-“雙管齊下”

雙特異性抗體(Bispecific Antibodies,BsAb)又稱為雙功能抗體。BsAb在自然條件下并不存在,它們通過基因重組、化學偶聯或四重雜交瘤的方式構建,能同時特異性結合兩種抗原或兩個表位的抗體分子。因此,BsAb可以“雙管齊下”,發揮兩種單抗聯合的協同作用,即同時與靶細胞和功能細胞相互作用,進而增強對靶細胞的殺傷作用。在過去的幾十年中,科研及藥企研發人員克服多種困難與挑戰,實現了FDA批件零的突破。全球已有4個BsAb上市藥物,埃萬妥單抗(2021,Rybrevant,強生):靶向EGFR & c-MET;艾美賽珠單抗(2017,Hemlibra,羅氏):靶向FIX & FX;倍林妥莫單抗(2014,Blincyto,安進):靶向CD3 & CD19;卡妥索單抗(2009,Removab,2017退市,Trion Pharma Co. Ltd.):靶向CD3 & EpCAM。

雙特異性抗體(BsAb)-“1+1>2”的升級

與普通抗體相比,雙特異性抗體(BsAb)具有更強特異性,在T細胞殺傷腫瘤細胞、脫靶毒性、臨床適應癥等方面有顯著優勢,具有單一靶點抗體無法達到的功能。癌癥治療中,單抗聯合用藥比單藥緩解率高,但毒性大。令人驚喜的是,雙抗相比單抗聯合療法,在療效和安全性方面更出色。大量臨床數據發現,對比其他單抗或單抗聯用,雙抗表現出更高的有效性、更好的耐藥性、更低的毒性以及更廣的疾病適用范圍。隨著對靶點理解的加深、雙抗結構設計的突破,BsAb參與調控的方式也更多樣。結合目前在研雙抗類產品的類型,它們主要通過以下四種方式來介導特定生物學效應:①BsAb橋聯免疫細胞與腫瘤細胞,從而招募和激活免疫細胞殺傷腫瘤細胞;②BsAb抑制或激發多個信號通路,發揮協調效應;③BsAb借助抗體雙價結構,介導蛋白復合物形成,發揮生物學效應等。

雙特異性抗體(BsAb)-“下一代抗體藥物”

隨著雙特異性抗體(BsAb)研發技術的不斷突破,BsAb的臨床價值體現,其用藥趨勢顯現,作為多特異性抗體藥物的代表,BsAb被稱為“下一代抗體藥物”。雖然雙抗藥物開發難度高,但廣闊的市場前景,無疑掀起了國內外雙抗研發的高潮。國外方面,羅氏(Roche)、安進(Amgen)、Janssen和Merus等,憑借其強勁的研發實力,已成功建立了多個BsAb技術平臺,布局了豐富的雙抗研發管線,其臨床在研數量高達100多種。

國外布局雙抗的企業及其雙抗靶點

名稱 靶點 1 靶點 2 適應癥 臨床階段(NCT) 公司
MGD011 CD3 CD19 B細胞淋巴瘤 II期(NCT03635593) MacroGenics
AFM11 CD3 CD19 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) I期(NCT02848911) Affimed
Blinatumomab CD3 CD19 腫瘤 已批準 Amgen
AMG562 CD3 CD19 淋巴瘤 I期(NCT03571828) Amgen
A-319 CD3 CD19 腫瘤 I期(NCT04056975) Generon
RG7828 CD3 CD20 血液惡性腫瘤 I/II期(NCT03677141) Roche
REGN1979 CD3 CD20 血液惡性腫瘤 II期(NCT03888105) Regeneron
RG6026 CD3 CD20 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) I期(NCT03075696) Roche
GEN3013 CD3 CD20 血液惡性腫瘤 I/II期(NCT03625037) Genmab
FBTA05 CD3 CD20 B細胞淋巴瘤 I/II期(NCT01138579) Trion
Plamotamab CD3 CD20 血液惡性腫瘤 I期(NCT02924402) Xencor
AMG330 CD3 CD33 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT04478695) Amgen
AMG673 CD3 CD33 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03224819) Amgen
AMV-564 CD3 CD33 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT04128423) Amphivena Therapeutics
GEM333 CD3 CD33 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03516760) GEMoaB Monoclonals
GBR 1342 CD3 CD38 多發性骨髓瘤 (MM) I/II期(NCT03309111) Glenmark Pharmaceuticals
AMG424 CD3 CD38 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03445663) Amgen
AMG420 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03836053) Amgen
AMG701 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03287908) Amgen
JNJ-64007957 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03145181) Janssen
EM801 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03486067) Celgene
PF-06863135 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03269136) Pfizer
REGN5458 CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I/II期(NCT03761108) Regeneron
TNB-383B CD3 BCMA 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03933735) AbbVie
APVO436 CD3 CD123 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03647800) Aptevo Therapeutics
MGD006 CD3 CD123 急性髓系白血病 (AML) II期(NCT03739606) MacroGenics
Xmab14045 CD3 CD123 急性髓系白血病 (AML)/慢性粒細胞白血病(CML) I期(NCT02730312) Xencor
JNJ-63709178 CD3 CD123 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT02715011) Janssen
MCLA-117 CD3 CLEC12A 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03038230) Merus
RG6160 CD3 FcRH5 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03275103) Genentech
AMG427 CD3 FLT3 急性髓系白血病 (AML) I期(NCT03541369) Amgen
JNJ-64407564 CD3 GPRC5D 多發性骨髓瘤 (MM) I期(NCT03399799) Janssen
AMG111 CD3 CEA 胃腸道腺癌 I期(NCT01284231) Amgen
RG7802 CD3 CEA 實體腫瘤 I期(NCT02650713) Roche
Solitomab CD3 EpCAM 惡性腹水 I期(NCT00635596) Amgen
Catumaxomab CD3 EpCAM 惡性腹水 已獲批 Trion
Pasotuxizumab CD3 PSMA 前列腺癌 I期(NCT02806973) Bayer
HPN-424 CD3 PSMA 前列腺癌 I/II期(NCT03577028) Harpoon
AMG160 CD3 PSMA 前列腺癌 I期(NCT03792841) Amgen
MOR209 CD3 PSMA 前列腺癌 I期(NCT02262910) Aptevo Therapeutics
BAY2010112 CD3 PSMA 前列腺癌 I期(NCT01723475) Bayer
Ertumaxomab CD3 HER2 乳腺癌 II期(NCT00351858) Trion
GBR1302 CD3 HER2 實體腫瘤 I期(NCT02829372) Glenmark Pharmaceuticals
M802 CD3 HER2 實體腫瘤 I期(NCT04501770) YZYBio
RG6194 CD3 HER2 實體腫瘤 I期(NCT03448042) Genentech
PF06671008 CD3 Pcadherin 實體腫瘤 I期(NCT02659631) MacroGenics
MGD007 CD3 gpA33 大腸癌 I/II期(NCT03531632) MacroGenics
MGD009 CD3 B7H3 實體腫瘤 I期(NCT02628535) MacroGenics
AMG757 CD3 DLL3 小細胞肺癌 (SCLC) I期(NCT03319940) Amgen
REGN4018 CD3 MUC16 實體腫瘤 I期(NCT03564340) Regeneron
AMG596 CD3 EGFRvIII 膠質母細胞瘤 I期(NCT03296696) Amgen
ERY974 CD3 GPC3 胃癌和食管鱗狀細胞癌 I期(NCT02748837) Chugai
Tidutamab CD3 SSTR2 實體腫瘤 I期(NCT03411915) Xencor
huGD2-BsAb CD3 GD2 神經母細胞瘤 I/II期(NCT03860207) Y-mAbs
MGD014 CD3 HIV-1
Env
HIV-1 感染 I期(NCT03570918) Macrogenics
AFM13 CD16 CD30 霍奇金氏淋巴瘤 II期(NCT04101331) Affimed
GTB-3550 CD16 CD33 血液惡性腫瘤 I/II期(NCT03214666) GT Biopharma
TG-1801 CD47 CD19 B細胞淋巴瘤 I期(NCT03804996) TG Therapeutics
XmAb23104 PD1 ICOS 實體腫瘤 I期(NCT03752398) Xencor
AK104 PD1 CTLA4 胃或胃食管交界處的腺癌 II期(NCT04380805) Akesobio AU
MGD019 PD1 CTLA4 實體腫瘤 I期(NCT03761017) Macrogenics
XmAb20717 PD1 CTLA4 實體腫瘤 I期(NCT03517488) Xencor
MEDI5752 PD1 CTLA4 實體腫瘤 I期(NCT04522323) AstraZeneca
MGD013 PD1 LAG3 實體腫瘤 II/III期(NCT04082364) Macrogenics
RG7769 PD1 TIM3 實體腫瘤 I期(NCT03708328) Roche
LY3434172 PD1 PDL1 實體腫瘤 I期(NCT03936959) Eli Lilly
FS118 PDL1 LAG3 實體腫瘤 I期(NCT03440437) F-Star
KN046 PDL1 CTLA4 實體腫瘤 II期(NCT04469725) Alphamab
LY3415244 PDL1 TIM3 實體腫瘤 I期(NCT03752177) Eli Lilly
ATN103 HSA TNF 類風濕關節炎 (RA) II期(NCT01063803) Ablynx
ALX0061 HSA IL6R 類風濕關節炎 (RA) II期(NCT02518620) Ablynx
ALX0761 HSA IL17A/F 牛皮癬 NA Ablynx
ALX0141 HSA RANKL 骨質疏松癥 NA Ablynx
SAR156597 IL-13 IL4 特發性肺纖維化 II期(NCT02921971) Sanofi
GSK2434735 IL-13 IL4 哮喘 II期(NCT01563042) GlaxoSmithKline
RG7990 IL-13 IL17 哮喘 I期(NCT02748642) Genentech
AMG570 BAFF ICOSL 類風濕關節炎 (RA) II期(NCT04058028) Amgen
LY3090106 BAFF IL-17A 干燥綜合征 I期(NCT03736772) Eli Lilly
MEDI7352 NGF TNF 骨關節炎 II期(NCT03755934) Medimmune
ABT165 EGFR DLL4 實體腫瘤 II期(NCT03368859) AbbVie
ABL-001 EGFR DLL4 實體腫瘤 I期(NCT03292783) ABL Bio
Navicixizumab EGFR DLL4 實體腫瘤 I期(NCT03030287) Celgene/Oncomed
RG7221 EGFR Ang-2 大腸癌 I期(NCT01688206) Roche
BI 836880 EGFR Ang-2 非小細胞肺癌 (NSCLC) I期(NCT02689505) Ablynx
RO5520985 EGFR Ang-2 實體腫瘤 I期(NCT02715531) Roche
JNJ-61186372 EGFR c-MET 非小細胞肺癌 (NSCLC) I期(NCT04077463) Janssen R&D
EMB01 EGFR c-MET 實體腫瘤 I期(NCT03797391) Epimab Biotherapeutics
MCLA-158 EGFR LGR5 大腸癌 I期(NCT03526835) Merus
MCLA-128 HER2 HER3 乳腺癌 II期(NCT03321981) Merus
KN026 HER2 HER2 實體腫瘤 II期(NCT04521179) Alphamab
MBS301 HER2 HER2 實體腫瘤 I期(NCT03842085) Beijing Mabworks Biotech
ZW25 HER2 HER2 實體腫瘤 II期(NCT04513665) Zymeworks
MP0274 HER2 HER2 實體腫瘤 I期(NCT03084926) Molecular Partners AG
RG7386 FAP DR5 實體腫瘤 I期(NCT02558140) Roche
MGD010 CD32B CD79B 自身免疫性疾病 I期(NCT02376036) MacroGenics
RG7992 FGFR1 KLB 2型糖尿病 II期(NCT04171765) Genentech
MEDI3902 PsI Pcrv 肺炎 II期(NCT02696902) Medimmune
BI1034020 Ab40 Ab42 阿爾茨海默病 I期(NCT01958060) Boehringer ingelheim
Emicizumab FIXa FX 血友病A 已批準 Roche

數據來自Clinical Trails,Pubmed等相關數據庫

與此同時,我國雙抗研發雖然起步較晚,但近幾年,國內雙抗的臨床產品申報也在集中爆發,未來市場空間巨大。國內先頭部隊包括恒瑞醫藥、康方生物、康寧杰瑞、百濟神州、百利藥業、武漢友芝友、信達生物、宜明昂科、普米斯等等,研發布局管線總數已超過60余款。其中,2021年8月24日,康方生物在宣布其PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體Cadonilimab(研發代號AK104)已遞交上市申請,用于一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌,該藥有望于今年獲批,成為國內首個獲批上市的雙抗藥物,其市場價值預估達到50億元。

國內布局雙抗的企業及其雙抗靶點

名稱 靶點 1 靶點 2 適應癥 臨床階段 公司
SHR-1701 PD-L1 TGF-β 小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、NSCLC、鼻咽癌、胰腺癌等 3 期 恒瑞醫藥
QL1706 PD-1 CTLA-4 腫瘤 1 期 齊魯制藥
MCLA-128 HER2 HER3 乳腺癌 2 期 先聲藥業
HB0025 VEGF PD-L1 晚期實體瘤 1 期 華海藥業
IBI-318 PD-1 PD-L1 小細胞肺癌、肝癌、皮膚鱗狀細胞癌、結外 NK/T 細胞淋巴瘤等 2 期 信達生物
IBI-302 VEGF 補體蛋白 新生血管性年齡相關性黃斑變性等 2 期
IBI-322 PD-L1 CD47 惡性血液腫瘤 1 期
IBI-315 PD-1 HER2 晚期惡性腫瘤 1 期
IBI-319 PD-1 4-1BB 晚期惡性腫瘤 1/2 期
IBI-323 LAG-3 PD-L1 腫瘤 臨床前/IND
IBI-321 PD-1 TIGIT 腫瘤 臨床前/IND
倍林妥莫雙抗 CD19 CD3 R/R 前 B 細胞急性淋巴細胞白血病(ALL) 獲批上市 百濟神州
AMG 701 BCMA CD3 多發性骨髓瘤 1 期
AMG 330 CD33 CD3 AML微小殘留病陽性 AML骨髓增生異常綜合征 1 期
AMG 673 CD33 CD3 急性髓系白血病 1 期
AMG 427 FLT3 CD3 急性髓系白血病(AML) 1 期
AMG 596 EGFRvIII CD3 膠質母細胞瘤或惡性膠質瘤 1 期
AMG 757 DLL3 CD3 小細胞肺癌 1 期
AMG 199 MUC17 CD3 胃和胃食管結合部癌 1 期
AMG 160 PSMA CD3 非小細胞肺癌、前列腺癌等 1 期
AMG 506 FAP 4-1BB 晚期實體瘤 1 期
AMG 910 Claudin18.2 CD3 胃癌 1 期
ZW-25 HER2 HER2 乳腺癌、胃癌、膽道癌等 2 期
JS201 PD-1 TGF-β 腫瘤 1 期 君實生物
MCLA-129 EGFR cMET 晚期實體瘤 1/2 期 貝達藥業
AK104 PD-1 CTLA-4 宮頸癌、肝癌、NSCLC、胃癌、鼻咽癌、T 細胞淋巴瘤等 3 期 康方生物
AK112 PD-1 VEGF 卵巢癌、廣泛期小細胞肺癌、NSCLC 等 2 期
AK131 PD-1 CD73 腫瘤 臨床前/IND
AK129 PD-1 LAG-3 腫瘤 臨床前/IND
AK130 TIGIT TGF-β 腫瘤 臨床前/IND
KN046 PD-L1 CTLA-4 NSCLC、肝癌、胸腺癌、食管癌、三陰乳腺癌等 3 期  
KN026 HER2 HER2 乳腺癌、胃癌等 2 期 康寧杰瑞
KN052 PD-L1 OX40 腫瘤 臨床前/IND
M802 HER2 CD3 HER2 陽性晚期實體瘤 1 期 友芝友生物
M701 EpCAM CD3 惡性腹水 1 期
Y150 CD38 CD3 多發性骨髓瘤 1 期
EMB-01 EGFR cMET 實體瘤 1/2 期 岸邁生物
EMB-02 PD-1 LAG-3 實體瘤 1/2 期
EMB-06 BCMA CD3 多發性骨髓瘤 1/2 期
EMB-07 TAA CD3 腫瘤 臨床前/IND
A-319 CD19 CD3 難治或者復發 B 細胞淋巴瘤等 1 期  
A-337 EpCAM CD3 腫瘤 臨床前/IND 健能隆
A-327 CD19 CD3 腫瘤 臨床前/IND
HX009 PD-1 CD47 晚期實體瘤 1 期 翰思生物
ES104 VEGF DLL4 腫瘤 臨床前/IND 科望生物
ES101 4-1BB PD-L1 晚期惡性胸部腫瘤 1/2 期
IMM0306 CD47 CD20 難治或復發性 CD20 陽性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 1 期 宜明昂科
IMM2902 CD47 HER2 腫瘤 1 期
IMM2520 CD47 PD-L1 腫瘤 臨床前/IND
IMM2510 VEGF PD-L1 腫瘤 臨床前/IND
GB261 CD20 CD3 腫瘤 臨床前/IND 嘉和生物
GB262 PD-L1 CD55 腫瘤 臨床前/IND
GB263T EGFR c-Met 腫瘤 臨床前/IND
GB264 Claudin 18.2 CD3 腫瘤 臨床前/IND
GT90008 PD-L1 TGF-β 腫瘤 臨床前/IND 開拓藥業
MBS301 HER2 HER2 HER2 高表達乳腺癌、轉移性乳腺癌、轉移性胃癌等 1 期 天廣實
MGD013 PD-1 LAG-3 黑色素瘤、胃癌、肝癌等 1/2 期 再鼎醫藥
REGN1979 CD20 CD3 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 2 期
PM8001 PD-L1 TGF-β 晚期實體瘤 1/2 期 普米斯生物
PM8002 PD-L1 VGFR 晚期實體瘤 1/2 期
SI-B001 PD-1 CTLA-4 晚期實體瘤 1 期 百利藥業
K193 CD19 CD3 難治性/復發性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤 1 期 綠竹生物
IMM2505 CD47 PD-L1 腫瘤 臨床前/IND 盛禾生物
Q-1802 Claudin18.2 PD-L1 晚期實體瘤 1 期 啟愈生物
KD6001 CTLA-4 HER2 晚期實體瘤 1 期 康岱/賽金

數據來自中國國家藥品監督管理局(NMPA)和安信證券行業報告

雙特異性抗體(BsAb)-最受關注熱門靶點

總體而言,國內的雙特異性抗體布局的靶點以CD3、HER2、PD-1、PD-L1、EGFR、CTLA-4等為主,與全球范圍內雙抗靶點分布基本一致;國內外雙抗布局數量排前的靶點,主要涵蓋免疫靶點PD-1、PD-L1、BCMA、CD47、CTLA-4、LAG-3、4-1BB,以及其它熱門研究靶點,CD19、CD20、CD33、CD38、HER2、VEGF、LAG-3、EGFR、Claudin 18.2、CEA、PSMA、RANKL、c-MET、DLL3、IL4等等。

為鼎立協助科研和藥企人員針對雙特異性抗體(BsAb)的研發,CUSABIO可提供一系列雙特異性抗體(BsAb)研發中最受關注熱門靶點蛋白產品。(點擊以下表中的靶點名稱,查看更多蛋白信息)。

國內和國外均在研雙特異性抗體(BsAb)熱門靶點

靶點 在研總數量 國內 國外 靶點 在研總數量 國內 國外
CD3 104 20 84 BCMA 9 2 7
HER2 41 11 30 c-MET 9 3 6
PD-L1 24 14 10 CD47 8 6 2
EGFR 23 3 20 DLL4 7 1 6
PD-1 22 14 8 CD38 4 1 3
CTLA-4 17 12 5 EpCAM 4 2 2
CD19 11 3 8 DLL3 3 1 2
CD20 10 3 7 FAP 3 1 2
CD33 10 2 8 HER3 3 1 2
PSMA 10 1 9        

國內其它在研雙特異性抗體(BsAb)熱門靶點

國內其它熱門靶點 在研數量 國內其它熱門靶點 在研數量
VEGF 5 TIGIT 2
4-1BB 4 CD73 1
LAG-3 4 MUC17 1
TGF-β 4 OX40 1
Claudin18.2 3 VGFR 1

國外其它在研雙特異性抗體(BsAb)熱門靶點

國外其它熱門靶點 在研數量 國外其它熱門靶點 在研數量
HSA(CD44) 10 CD30 2
Ang-2 6 CEA 2
IL-13 6 DR5 2
BAFF 4 FGFR1 2
CD16 4 GPC3 2
IL17A/F 4 IL17 2
IL4 4 IL-17A 2
IL6R 4 LGR5 2
LAG3 4 MUC16 2
TIM3 4 NGF 2
TNF 4 RANKL 2
B7H3 2 CLEC12A 1

參考文獻:

[1] Suurs, Frans V., et al. "A review of bispecific antibodies and antibody constructs in oncology and clinical challenges." Pharmacology & therapeutics 201 (2019): 103-119.

[2] Ma, Jiabing, et al. "Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application." Frontiers in Immunology 12 (2021): 1555.

[3] You, Gihoon, et al. "Bispecific Antibodies: A Smart Arsenal for Cancer Immunotherapies." Vaccines 9.7 (2021): 724.

[4] Weidanz, Jon. "Targeting cancer with bispecific antibodies." Science 371.6533 (2021): 996-997.

[5] 安信證券-生物醫藥行業創新藥研究框架之雙抗行業分析:新興技術,進入高速發展期


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