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ADC技術(shù)的發(fā)展歷程可大致分為4個(gè)階段：

第一代屬不成熟的早期嘗試；

第二代屬于采用化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)，產(chǎn)品是不同DAR值組分的混合物，加之偶聯(lián)不穩(wěn)定，安全窗窄，成藥挑戰(zhàn)較高；

第三代為定點(diǎn)定量偶聯(lián)技術(shù)，采用低DAR值、高毒素的路線，均一性好，但實(shí)際臨床表現(xiàn)仍在探索；

最先進(jìn)的第四代ADC技術(shù)為高DAR值、中低毒素的技術(shù)路線，在穩(wěn)定性、均一性方面均大幅提升。

自2018年Lumoxiti（阿斯利康）獲批后，第三代ADC藥物（以Polivy為代表）密集獲批，ADC藥物邁入了爆發(fā)期。僅2019年一年就有Polivy、Padcev、Enhertu三個(gè)ADC藥物獲批上市。隨后至今，Trodelvy、Blenrep和Zynlonta相繼密集獲批。

維博妥珠（Polatuzumab vedotin）是由基因泰克和Seattle Genetics研發(fā)的是一種First-in-Class抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和人源化單克隆抗體，是一種抗CD79B和微管蛋白聚合抑制劑。該藥于2019年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Polivy，用于治療彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和B-細(xì)胞淋巴瘤。

Polivy由三個(gè)部分組成：抗體（Antibody，抗CD79b的抗體）；連接物（Linker，可裂解的蛋白酶連接肽）；細(xì)胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E）。

第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素，利用小分子藥物與單克隆抗體的位點(diǎn)特異性結(jié)合，產(chǎn)生DARs為2或4的ADC，這種ADC藥物毒性降低，無(wú)未結(jié)合的單克隆抗體，穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)大大提高，偶聯(lián)脫落速度更低，藥物活性高，低抗原水平下的細(xì)胞活性高。

正如開(kāi)篇所提及到的，第四代ADC技術(shù)為高DAR值、中低毒素的技術(shù)路線，在穩(wěn)定性、均一性方面均大幅提升。其特點(diǎn)之一是啟用了喜樹(shù)堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為低毒性的毒素。

第四代ADC藥物以戈沙妥組單抗（Sacituzumab govitecan）為代表，戈沙妥組單抗是由Immunomedics Inc研發(fā)的是一種First-in-Class抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和人源化單克隆抗體，是一種TOP1抑制劑和抗Trop-2。該藥于2020年4月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Trodelvy，用于治療三陰性乳腺腫瘤和移行細(xì)胞癌。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。

值得一提的是，Trodelvy作為一款靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），曾被FDA授予加速批準(zhǔn)權(quán)，優(yōu)先審評(píng)權(quán)，突破性療法資格認(rèn)定和FDA藥物評(píng)審快速通道。FDA完全批準(zhǔn)Trodelvy是基于一項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)——ASCENT，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，Trodelvy將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%，中位無(wú)進(jìn)展生存期由化療的1.7個(gè)月提升至4.8個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，總生存期由6.9個(gè)月提升至11.8個(gè)月。

在過(guò)去的十年中，ADCs已經(jīng)通過(guò)選擇更好的細(xì)胞毒性藥物、生物偶聯(lián)方法、更好的靶向抗原和優(yōu)化的抗體工程得到了改進(jìn)。然而，它仍存在一些局限性（如有限的實(shí)體瘤滲透性和毒性）以及耐藥機(jī)制的出現(xiàn)。為了克服這些局限性，人們研究了新的抗體形式、新的傳遞系統(tǒng)、非內(nèi)化抗原靶點(diǎn)、新的細(xì)胞毒性藥物和位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)方法來(lái)促進(jìn)ADC的發(fā)展。雖然許多創(chuàng)新尚未在臨床方案中得到驗(yàn)證，但這一領(lǐng)域的研究為我們提供了許多令人鼓舞的結(jié)果。相信ADC未來(lái)的十年將會(huì)迎來(lái)更加輝煌的前景。