一、Hippo信號(hào)通路概述

Hippo 信號(hào)通路，也稱為Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蠅中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的關(guān)鍵調(diào)控因子。該通路由一系列保守激酶組成，主要是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡來(lái)控制器官大小。

Hippo信號(hào)通路是一條抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的通路。哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路上游膜蛋白受體作為胞外生長(zhǎng)抑制信號(hào)的感受器，一旦感受到胞外生長(zhǎng)抑制信號(hào)，就會(huì)激活一系列激酶級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)，最終磷酸化下游效應(yīng)因子YAP和TAZ。而細(xì)胞骨架蛋白會(huì)與磷酸化后的YAP和TAZ結(jié)合，使它滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，降低其細(xì)胞核活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小和體積的調(diào)控。

二、Hippo信號(hào)通路家族成員

雖然Hippo信號(hào)通路在各個(gè)物種中保守性很高，但是相同功能的調(diào)控因子或效應(yīng)因子在不同物種間還是存在著差異，下表中我們對(duì)比了果蠅與哺乳動(dòng)物中Hippo信號(hào)通路相同功能的關(guān)鍵因子^[1]。

三、Hippo信號(hào)通路的功能

近十年相關(guān)研究結(jié)果表明，無(wú)論是果蠅還是哺乳動(dòng)物，Hippo信號(hào)通路都可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡和干細(xì)胞自我更新能力實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小的調(diào)控。Hippo信號(hào)通路異常會(huì)導(dǎo)致大量組織過(guò)度生長(zhǎng)。此外，大量研究證實(shí)，Hippo信號(hào)通路在癌癥發(fā)生、組織再生以及干細(xì)胞功能調(diào)控上發(fā)揮著重要功能^[2][3][4]。

a.Hippo信號(hào)通路在器官大小控制中的作用

起初，關(guān)于Hippo信號(hào)通路的研究主要集中在器官大小的調(diào)控。大量研究表明，Hippo途徑主要通過(guò)抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，繼而實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小的調(diào)控。激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)是該信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵。Mst1/2激酶與SAV1形成復(fù)合物，然后磷酸化LATS1/2；活化后的LATS1/2激酶隨即磷酸化Hippo信號(hào)通路下游關(guān)鍵效應(yīng)分子——YAP和TAZ，同時(shí)抑制了YAP和TAZ的轉(zhuǎn)錄活性。反之，未磷酸化的YAP/TAZ會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD1-4或其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，繼而誘導(dǎo)促增值和抑凋亡的基因表達(dá)上調(diào)。Hippo通路在器官大小中的調(diào)控作用已在小鼠模型中得到證實(shí)。比如肝臟中的YAP特異性過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肝臟增大，但一旦停止YAP過(guò)表達(dá)，肝臟大小可以恢復(fù)正常^[5][6]。

b.Hippo信號(hào)通路在破骨細(xì)胞形成中的作用

成骨細(xì)胞骨形成與破骨細(xì)胞骨吸收間的平衡在保持骨穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。相關(guān)研究表明，Hippo信號(hào)通路是調(diào)控該平衡的途徑之一，涉及的主要調(diào)控因子包括RASSF2，NF2，MST1/2，SAV1，LATS1/2，Ajuba，MOB1，YAP和TAZ。其中，RASSF2，NF2和MST1/2主要參與破骨細(xì)胞增殖前期調(diào)控，而SAV1，LATS1/2，YAP和TAZ參與破骨細(xì)胞分化調(diào)節(jié)^{[7][8][9][10]}。此外，參與骨凋亡調(diào)節(jié)的基因RASSF，MST和TAZ，它們同樣也是Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑的下游基因^[11][12][13]。

一般來(lái)說(shuō)，破骨細(xì)胞的細(xì)胞過(guò)程包括破骨細(xì)胞前體增殖，破骨細(xì)胞分化及凋亡，其中凋亡又涉及了不同分子級(jí)聯(lián)。大量的證據(jù)表明，Hippo通路可能通過(guò)與NF-κB，MAPK和鈣信號(hào)通路相互作用在這些過(guò)程中發(fā)揮作用。在Hippo-和NF-κB信號(hào)通路中，RASSF2和MST2可以分別通過(guò)抑制IKK和I-κBα活性來(lái)阻斷NF-κB信號(hào)通路。在Hippo-和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，Ajuba可以激活TRAF6，YAP / TAZ / TEAD可以激活ERK、JNK、p38和AP1。此外，在Hippo和鈣信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，YAP激活CREB和TEADs依賴于降低神經(jīng)鈣蛋白活性，從而抑制NFATc1^[7]。

四.Hippo信號(hào)通路和疾病

a. Hippo信號(hào)通路和癌癥

癌癥是涉及異常細(xì)胞生長(zhǎng)，可能侵入或蔓延到其他多個(gè)身體部位的疾病。雖然第一次發(fā)現(xiàn)Hippo通路是因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞周期來(lái)控制成像椎間盤生長(zhǎng)，但是目前在動(dòng)物模型中的研究已經(jīng)將該通路的功能擴(kuò)展到了其他癌癥，如乳頭狀腎癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，乳腺癌和胃癌[^{14][15][16][17][18]}。 Carole Sourbier的研究顯示，用達(dá)沙替尼靶向抑制YAP激活腫瘤中的Yes可能對(duì)失去Hippo信號(hào)通路調(diào)節(jié)的NF2缺陷型PRCC腫瘤患者具有治療潛力。另一研究表明TFAP2C通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活Hippo信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子ROCK1和ROCK2促進(jìn)CSCs特征和化療耐藥，導(dǎo)致結(jié)腸直腸癌（CRC）細(xì)胞中Hippo信號(hào)的失活。 YAP / TAZ-TEAD轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物代表致癌轉(zhuǎn)化的普遍目標(biāo)。已經(jīng)證實(shí)YAP基因位點(diǎn)在人和小鼠腫瘤如髓母細(xì)胞瘤，肺癌，胰腺癌，食管癌，肝癌和乳腺癌中以不同頻率上調(diào)^[19]。

b.心血管發(fā)展中的Hippo信號(hào)通路

無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，心臟病仍然是主要的致死因素。心臟畸形可直接導(dǎo)致胚胎死亡或出生后死亡，而且在強(qiáng)烈刺激如壓力超負(fù)荷或局部缺血情況下，導(dǎo)致的心臟損傷是不可逆轉(zhuǎn)的。相關(guān)研究顯示，Hippo信號(hào)通路參與了多個(gè)生理病理過(guò)程的調(diào)控，包括心血管發(fā)育、肥大、細(xì)胞凋亡、自噬、血管生成和再生^{[20][21][22][23][24]}。

Heallen等人研究證實(shí)，心臟特異性敲除SAV1，會(huì)阻斷Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑，明顯降低YAP磷酸化水平，從而導(dǎo)致心臟擴(kuò)大，但細(xì)胞大小不變。這一結(jié)果在MST1/2和LATS2基因敲除小鼠中也得到了驗(yàn)證^[20]。而且在經(jīng)腺病毒處理的RASSF1A轉(zhuǎn)基因小鼠中，磷酸化MST1明顯增多，加速了心肌細(xì)胞的凋亡。但若是將成纖維細(xì)胞和心臟暴露于超負(fù)荷壓力下，可以減弱他們的增殖能力^[21]。

Hippo信號(hào)通路相關(guān)抗體推薦:

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