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Cell Metabolism | 白術內酯II激活DGKQ抑制sn-1,2-DAG-PKC信號軸改善肥胖型胰島素抵抗

瀏覽次數:141      日期:2023-02-14 13:29:29


肥胖不僅對我們的外在形象減分,更對我們的健康造成潛在威脅。早有研究數據表明,人體肝臟中的sn-1,2-DAG介導的PKCε激活是導致肥胖相關脂代謝紊亂的關鍵途徑,該紊亂可誘導肝臟胰島素抵抗和2型糖尿病。肝臟中的DAG累積主要是因為脂肪酸運輸和線粒體氧化速率以及DAG轉化成TAG失衡。隨著DAG的累積,肝臟內的 sn-1,2-DAG可以直接激活PKCε信號通路。因此,抑制sn-1,2-DAG-PKCε信號軸針對肥胖引起的胰島素抵抗來說是一種很有前景的代謝性疾病的治療方案。

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DGKQ 變構激活劑通過 sn-1,2-DAG-PKCε 信號軸改善肥胖誘導的胰島素抵抗

圖片源自:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122005034#undfig1

中國藥科大學的李萍教授和鄭祖國研究員等合作研究發現一種有效的DGKQ變構激活劑,它通過sn-1,2-二酰基甘油(sn-1,2-DAG)- 蛋白激酶Cε (PKCε)信號軸改善肥胖誘導的胰島素抵抗。該論文《Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCε signaling axis》于2022年12月15日發表于國際頂尖學術期刊《Cell Metabolism》雜志上。

他們通過FRET、高內涵和UPLC-TOF-MS技術,篩選降低sn-1,2-DAG水平和抑制PKCε活性的化合物,經過兩輪篩選有了新的收獲-- --白術內酯II (AT II)。它可以降低肝臟sn-1, -DAG水平,抑制PKCε活性,在體內和體外改善肥胖引發的高血脂、脂肪肝和胰島素抵抗(insulin resistance,IP,胰島素抗藥性)。體外細胞模型實驗發現AT II可激活IRS1-PI3K-AKT信號通路,調控下游糖代謝相關的GSK3β和FOXO1信號通路,從而抑制糖異生、增加糖原合成,減少肝臟葡萄糖生成。小鼠實驗中,研究人員對長期高脂飲食(24周)的小鼠和短期高脂飲食的小鼠(1.2.4.6)以及ob/ob小鼠建立了肥胖胰島素抵抗模型,得出結論:ATII改善肥胖小鼠胰島素抵抗依賴于sn-1,2-DAG/PKCε信號軸

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此外,利用ABPP的靶標發現技術,確定二酰基甘油激酶家族成員DGKQ是AT II的直接靶點。AT II可能作用于DGKQ的CRD和PH結構域的一個新的藥物結合口袋,從而變構調節其激酶活性。此外,AT II還通過激活脂肪組織中的DGKQ-AMPK-PGC1α-UCP-1信號通路來加快體重下降。以上發現表明AT II是一種很有前途的改善肥胖誘導的胰島素抵抗的先導化合物。

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