來自加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院、俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)(OHSU)及Salk生物研究所的研究人員組成的一個研究小組，第一次證實(shí)采用不同重編程方法構(gòu)建的干細(xì)胞所生成細(xì)胞存在差異。這一發(fā)表在7月2日《自然》（Nature）的研究提供了有關(guān)干細(xì)胞基本生物學(xué)的一些新認(rèn)識，并有可能最終促使改進(jìn)干細(xì)胞療法。

能夠發(fā)育成為所有的細(xì)胞類型，多能干細(xì)胞作為新興細(xì)胞移植療法的基礎(chǔ)，為解決從糖尿病、阿爾茨海默氏癥、癌癥到脊髓損傷等一系列廣泛的疾病帶來了巨大的希望。理論上，可以構(gòu)建并編程干細(xì)胞來替代人體每個器官病變或缺乏的細(xì)胞。

用體外受精生成的廢棄胚胎培育出的人類胚胎干細(xì)胞(ES細(xì)胞)符合金標(biāo)準(zhǔn)，但出于倫理和供應(yīng)方面的考慮ES細(xì)胞的應(yīng)用長期受限。科學(xué)家們由此轉(zhuǎn)向了其他兩種干細(xì)胞構(gòu)建方法：體細(xì)胞核移植(SCNT)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)。前者是將來自一個成體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到一個空卵細(xì)胞中，后者則是通過人為地開啟某些目標(biāo)基因來使成體細(xì)胞恢復(fù)至一種干細(xì)胞狀態(tài)。

直到現(xiàn)在，也沒有人直接、密切地比較過采用這兩種方法獲得的干細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它們生成了一些明顯不同的結(jié)果。論文共同資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)系助理教授Louise Laurent博士說：“與iPS細(xì)胞相比，核移植ES細(xì)胞跟真正的ES細(xì)胞更為相似。它們更加完全地被重編程，具有較少因重編程過程引起的基因表達(dá)和DNA甲基化水平改變。”

近年來iPS細(xì)胞的開發(fā)和利用呈指數(shù)級增長，很大程度上是因?yàn)橹恍瓒虝r(shí)開啟4個基因組合誘導(dǎo)成體細(xì)胞回復(fù)至多能狀態(tài)，就可以用成體細(xì)胞（通常是皮膚細(xì)胞）來生成它們。

Laurent指出，人們已利用來自患者的細(xì)胞生成的iPS細(xì)胞系構(gòu)建出了許多不同疾病的模型，由于不需要接受免疫抑制，能夠生成來自患者、并可以移植回患者體內(nèi)的個體化iPS細(xì)胞讓許多人感到興奮。

這種核移植方法是由最近俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)胚胎細(xì)胞和基因治療中心主任及教授Shoukhrat Mitalipov博士領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組率先所開發(fā)。這一技術(shù)與克隆過程相似，但多能細(xì)胞是收集自發(fā)育為成熟生物體之前的早期胚胎。

研究人員利用相同的皮膚細(xì)胞作為供體遺傳物質(zhì)來源，構(gòu)建出了4種核移植ES細(xì)胞系和7種iPS細(xì)胞系，隨后將它們與兩種標(biāo)準(zhǔn)的人類ES細(xì)胞系進(jìn)行了比較。利用一組標(biāo)準(zhǔn)測試他們證實(shí)了所有13種細(xì)胞系均具有多能性。

然而當(dāng)研究人員采用一些強(qiáng)有力的基因組技術(shù)展開更仔細(xì)的分析，檢測每種細(xì)胞系的DNA甲基化和基因表達(dá)標(biāo)記時(shí)揭示出了利用三種方法生成的干細(xì)胞之間一些重要的差異。尤其是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)相比于iPS細(xì)胞，核移植ES細(xì)胞中的某些DNA甲基化和基因表達(dá)模式與ES細(xì)胞更為相似，揭示出了重編程過程自身引起的一些改變。

論文的共同資深作者、Salk生物研究所基因組分析實(shí)驗(yàn)室主任及教授Joseph R. Ecker博士說：“如果你相信基因表達(dá)和DNA甲基化很重要，那么越是接近胚胎干細(xì)胞的模式就越好。現(xiàn)在，相比iPS細(xì)胞核移植細(xì)胞更接近胚胎干細(xì)胞。”

Mitalipov說：“我認(rèn)為這些結(jié)果表明了，SCNT是細(xì)胞替代療法更優(yōu)越的候選方法。我真的相信，利用這種方法來生成干細(xì)胞將在某一天幫助我們治療及治愈現(xiàn)在挫敗我們的各種疾病。”

Laurent說，盡管相比于iPS細(xì)胞，核移植細(xì)胞能夠更好、更準(zhǔn)確地代表人類ES細(xì)胞，廣泛采納應(yīng)用它們還存在一些重大障礙。“不僅是核移植技術(shù)上存在困難，聯(lián)邦資金也不能應(yīng)用于涉及這一程序的實(shí)驗(yàn)。”

她說，另一方面，這些研究結(jié)果有可能促使改進(jìn)iPS細(xì)胞重編程方法。“我們的結(jié)果表明廣泛應(yīng)用的一些iPS細(xì)胞重編程方法使得細(xì)胞在大的方面與標(biāo)準(zhǔn)ES細(xì)胞相似，但當(dāng)你仔細(xì)地檢測時(shí)會發(fā)現(xiàn)一些重要的差異。通過利用卵細(xì)胞來完成這一任務(wù)，我們可以更加接近真實(shí)的東西。如果我們能夠弄清楚卵細(xì)胞中的什么因子驅(qū)動了這一重編程過程，或許我們能夠設(shè)計(jì)出一種更好的iPS細(xì)胞重編程方法。”