來自斯克里普斯研究所（TSRI）研究所的科學家們，發現了細胞中一種重要的癌癥阻斷機制的關鍵觸發因素。該研究發表在近期的《分子細胞》（Molecular Cell）雜志上。

這種被稱之為“癌基因誘導細胞衰老”（oncogene-induced senescence）的機制，可以阻斷大多數的癌癥類型，當早期皮膚癌轉變為緩慢生長的痣時常經歷這種情況。腫瘤通常是通過突破或繞過這一生長障礙來實現惡變的，因此科學家們一直渴望查明它的確切作用機制。

TSRI細胞與分子生物學系副教授孫培清（Peiqing Sun，音譯）說：“我們已經知道了一些介導這種細胞衰老反應的分子信號，但我們還需要更詳細地了解這一信號通路。”

在新研究論文中，孫培清和同事們描述了三種酶的級聯相互作用，是觸發這種常見癌基因誘導細胞衰老的必要條件。

尋找結合伙伴

癌基因是指通過DNA損傷遺傳了某些突變，或因為一些其他的原因，迫使細胞非正常分裂的生長相關基因。Ras基因家族中的癌基因就是最常見的、與人類癌癥相關的癌基因，并作為細胞衰老的觸發因子得到廣泛的研究。

10年前孫培清和其他的研究人員發現，一種稱作為p38的酶接近于ras誘導的細胞衰老級聯反應的頂端。2007年孫培清和同事們報道稱發現，p38是通過磷酸化作用激活另一種酶PRAK，在這一級聯反應中起作用。在這項新研究中，孫培清和第一作者、研究助理鄭輝（Hui Zheng，音譯）以及實驗室的其他成員，探究了這一級聯反應中更多關于PRAK作用的細節。

鄭輝通過尋找PRAK的結合伙伴來展開了這一研究。通過一系列的蛋白質互作分析，他分離出了一種稱作Tip60的酶，其與PRAK緊密結合。進一步的測試表明，Tip60確實是這一細胞衰老誘導信號級聯反應的組成部分，因為當缺失Tip60時就不會發生細胞衰老。

像p38一樣，PRAK是一種激酶，可以磷酸化其他的蛋白質。起初鄭輝和孫培清懷疑，PRAK是通過磷酸化Tip6與之互作，由此激活了Tip6。

然而，事實剛好與之相反：是Tip60作用于PRAK。Tip60是一類乙酰基轉移酶，可通過乙酰化作用來修飾其他蛋白質。“我們的測試結果表明，Tip60與PRAK結合，在特定位點上乙酰化PRAK，幫助激活了它，”鄭輝說。

因此，關鍵酶PRAK需要兩種信號：“首先PRAK被p38磷酸化，然后被Tip60乙酰化，這是在該細胞衰老誘導級聯反應中充分激活PRAK的必要條件，”鄭輝說。

潛在抗癌藥物策略

在這一級聯反應中是什么控制了Tip60自身激活？不是別的，正是主控開關p38。“在第一步，p38磷酸化了Tip60和PRAK，”孫培清說。激活的Tip60隨后乙酰化PRAK，完成PRAK激活。

在以往的研究中，孫培清和他的實驗室曾證實，當PRAK激活時，會接著激活關鍵腫瘤抑制蛋白p53，p53更加直接地控制了一個細胞生長機器。

孫培清和他的研究小組一直在尋找方法，以迫使癌細胞中的這一細胞衰老反應得到激活，他們將之視為一種潛在的抗癌藥物策略。

“發現這一信號級聯反應早期部分的這些細節，有助于我們更好地了解我們需要靶向的目標，”他說。