人體腸道中充滿著共生菌——這些“好”的微生物其主要功能是幫助機(jī)體消化食物。胃腸道中差不多包含了數(shù)萬億這樣的細(xì)胞，然而免疫系統(tǒng)卻似乎對(duì)它們視而不見。在一些慢性人類疾病，如炎癥性腸病（IBD）、HIV/AIDS、癌癥、心血管疾病和糖尿病中，免疫系統(tǒng)卻會(huì)攻擊這些通常有益的細(xì)菌，由此導(dǎo)致慢性炎癥，促進(jìn)疾病進(jìn)程。

現(xiàn)在，研究人員終于了解了機(jī)體維持這種友好性休戰(zhàn)狀態(tài)的一條重要機(jī)制，這一研究發(fā)現(xiàn)有可能促使開發(fā)出針對(duì)慢性疾病的新治療策略。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在5月22日的《自然》（Nature）雜志上。

賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院免疫研究所消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部研究助理Gregory F. Sonnenberg博士，以及博士后研究人員Matthew Hepworth報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)先天淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILCs）直接限制了炎性T細(xì)胞對(duì)小鼠腸道中的共生菌產(chǎn)生反應(yīng)。這種ILC功能喪失可有力地將免疫系統(tǒng)推向擴(kuò)大的戰(zhàn)爭狀態(tài)，對(duì)抗這些好的共生菌——在多種慢性炎癥性疾病中都可以觀察到這種情況。

ILCs是一類罕見的免疫細(xì)胞，研究人員于數(shù)年之前首次對(duì)其進(jìn)行了描述。從前的研究表明這些細(xì)胞主要通過分泌免疫激活細(xì)胞因子，調(diào)控了腸道中的免疫反應(yīng)。然而直到現(xiàn)在，由于不可能在完整的免疫系統(tǒng)中選擇性除去ILCs，研究它們?nèi)院芾щy。

Sonnenberg、Hepworth和同事們?cè)谛∈篌w內(nèi)除去了一類ILCs所必需的RORγt蛋白。發(fā)現(xiàn)RORγt缺陷動(dòng)物中T細(xì)胞抗共生菌反應(yīng)加劇，全身性炎癥更為嚴(yán)重。相比之下，除去從前確定的ILC效應(yīng)細(xì)胞因子，如IL-22和IL-17則不會(huì)觸發(fā)對(duì)共生菌的免疫反應(yīng)，表明ILC利用了一條不明確的調(diào)控信號(hào)通路。

當(dāng)研究小組檢測(cè)RORγt依賴性ILCs表達(dá)的標(biāo)記性基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)II型主要組織相容性復(fù)合物(MHCII)蛋白呈高表達(dá)。

與RORγt缺陷小鼠相一致，研究人員發(fā)現(xiàn)選擇性去除ILCs中的MHCII，可導(dǎo)致過度活躍的直接抗共生菌T細(xì)胞反應(yīng)以及全身性炎癥反應(yīng)，采用廣譜抗生素耗盡這些共生菌則可以緩解所有這些反應(yīng)。并且，在ILCs中選擇性除去MHCII的小鼠還形成了炎癥性腸病，它是由于異常的CD4+ T細(xì)胞對(duì)共生菌產(chǎn)生反應(yīng)所驅(qū)動(dòng)。

該研究首次在存在完整免疫系統(tǒng)的情況下選擇性靶向了ILCs，這些研究發(fā)現(xiàn)表明在正常條件下，ILCs利用MHCII在抑制抗菌T細(xì)胞反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用。事實(shí)上，當(dāng)Sonnenberg研究小組直接觀測(cè)ILC活性時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)MHCII+ ILCs 有可能向T細(xì)胞遞呈了外來抗原，并限制了它們的擴(kuò)增及促炎特性。

從根本上講，ILCs似乎教導(dǎo)了T細(xì)胞信任（也可以說是忽略）共生菌，從而使得免疫系統(tǒng)能夠與這些外源體共存。如飲食或感染等遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致的ILCs喪失或調(diào)控失常，消除了這種保護(hù)作用。這可能導(dǎo)致免疫活性失調(diào)以及慢性炎癥。

“對(duì)共生菌產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，以及隨后的病理性炎癥促成了許多慢性人類，包括炎癥性腸病、HIV/AIDS、病毒性肝炎、癌癥、心血管疾病和糖尿病發(fā)病和疾病進(jìn)展。

“這項(xiàng)研究提供了調(diào)控共生菌免疫反應(yīng)，以及維持組織穩(wěn)態(tài)的信號(hào)通路的新認(rèn)識(shí)，”Hepworth說。

重要的是，該研究還確定了在健康人類供體腸組織中存在MHCII+ ILCs。“盡管這一研究還處于初期階段，這些研究結(jié)果引發(fā)了這樣的假設(shè)：MHCII+先天淋巴細(xì)胞有可能是某些慢性炎癥性疾病治療性靶向的一條重要信號(hào)通路，”Sonnenberg說。Sonnenberg實(shí)驗(yàn)室正試圖證實(shí)情況是否確是如此。