一項(xiàng)令人驚訝的研究發(fā)現(xiàn)幫助解釋了正常細(xì)胞和病變細(xì)胞的基本行為。來(lái)自Whitehead研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一組稱作“超級(jí)增強(qiáng)子”（ super-enhancer）的強(qiáng)有力基因調(diào)控子，它們控制了細(xì)胞的狀態(tài)和特性。

健康細(xì)胞利用這些超級(jí)增強(qiáng)子來(lái)控制負(fù)責(zé)細(xì)胞功能和發(fā)育轉(zhuǎn)換（例如從胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)換為神經(jīng)細(xì)胞）的基因，而癌細(xì)胞能夠裝配自身的超級(jí)增強(qiáng)子，過(guò)度表達(dá)癌基因，導(dǎo)致侵襲性腫瘤。

來(lái)自Whitehead研究所的Richard Young和Dana-Farber癌癥研究所的合作者們，將這些研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在4月11日《細(xì)胞》（Cell）雜志上的兩篇研究論文中。

Young 說(shuō)：“我們一直驚嘆細(xì)胞控制的復(fù)雜性，在構(gòu)成人體的各種各樣細(xì)胞中，數(shù)百萬(wàn)的增強(qiáng)子控制著數(shù)以萬(wàn)計(jì)的基因。因此，發(fā)現(xiàn)只有數(shù)百的超級(jí)增強(qiáng)子控制了賦予每個(gè)細(xì)胞特性和功能的大多數(shù)關(guān)鍵基因，并且這些特異的控制在癌癥和其他疾病中遭到了劫持，是令人感到驚喜的。”

在第一篇研究論文中，Young實(shí)驗(yàn)室在正常細(xì)胞中確立了一個(gè)基因調(diào)控模型，這一模型似乎遠(yuǎn)沒(méi)有以前所認(rèn)為的那么復(fù)雜，且更易解析。到目前為止，包括近期記述的ENCODE（DNA元件百科全書(shū)）計(jì)劃在內(nèi)的大量研究，已經(jīng)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中鑒別出了超過(guò)一百萬(wàn)個(gè)控制基因表達(dá)的增強(qiáng)子或“開(kāi)關(guān)”。破解每個(gè)開(kāi)關(guān)的精確功能和靶基因?qū)⑹且粋€(gè)艱巨的任務(wù)，而Young和同事們發(fā)現(xiàn)了一條捷徑，來(lái)解析控制回路的核心基因。他們證實(shí)，只有數(shù)百個(gè)特異開(kāi)關(guān)即所謂的“超級(jí)增強(qiáng)子”控制了實(shí)際上賦予每個(gè)細(xì)胞獨(dú)特性的重要基因。

第一篇Cell論文的共同作者、Young實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Denes Hnisz說(shuō)：“這一觀點(diǎn)的奇妙之處在于它非常簡(jiǎn)單。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于每個(gè)細(xì)胞特別重要的那些基因受到這些特化增強(qiáng)子的調(diào)控。我們還發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育過(guò)程中這些超級(jí)增強(qiáng)子特別迅速地發(fā)生改變，因此在發(fā)育過(guò)程中失去老的超級(jí)增強(qiáng)子，建立新的超級(jí)增強(qiáng)子，驅(qū)動(dòng)了細(xì)胞身份（cell identity）的變化。

Young說(shuō)，細(xì)胞身份的改變可能以這些超級(jí)增強(qiáng)子作為開(kāi)始和結(jié)束，這些超級(jí)增強(qiáng)子非常的強(qiáng)有力，但也對(duì)環(huán)境的改變極其的敏感。事實(shí)上，隨著分化起始，活化的超級(jí)增強(qiáng)子被關(guān)閉，受到新建立的超級(jí)增強(qiáng)子控制的基因表達(dá)程序發(fā)生改變。這一過(guò)程使得我們更深入地認(rèn)識(shí)了解了，一個(gè)受精卵最終產(chǎn)生超過(guò)一萬(wàn)億個(gè)人體細(xì)胞的機(jī)制。

“發(fā)現(xiàn)這些超級(jí)增強(qiáng)子，有望幫助我們解析所有人類細(xì)胞的調(diào)控線路，”Young說(shuō)。這也包括癌細(xì)胞。

Young實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們沿著多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞的基因組，繪制出了超級(jí)增強(qiáng)子的定位圖譜。他們發(fā)現(xiàn)區(qū)域中的超級(jí)增強(qiáng)子與已知的致癌基因有關(guān)聯(lián)，其中包括臭名昭著的MYC癌基因。結(jié)果表明，這些MM細(xì)胞正形成自身的超級(jí)增強(qiáng)子，來(lái)驅(qū)動(dòng)它們的原癌基因危險(xiǎn)性的過(guò)表達(dá)。并且，這一現(xiàn)象并不局限于MM細(xì)胞，因?yàn)檠芯咳藛T在非小細(xì)胞肺癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也發(fā)現(xiàn)了重要腫瘤基因上的超級(jí)增強(qiáng)子。

在觀察發(fā)現(xiàn)敏感的超級(jí)增強(qiáng)子在環(huán)境中遭受破壞機(jī)制后，Young和同事們推測(cè)，在癌基因超速運(yùn)轉(zhuǎn)的癌細(xì)胞中這一敏感性有可能代表了一個(gè)脆弱點(diǎn)。Young和Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner展開(kāi)了協(xié)作。Bradner的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)性藥物JQ1，并曾經(jīng)在MMZ細(xì)胞中證實(shí)JQ1選擇性抑制了MYC的表達(dá)。然而對(duì)于JQ1抑制MYC的確切機(jī)制卻一直不清楚。Young和Bradner發(fā)現(xiàn)，其尤其強(qiáng)烈地抑制了MYC超級(jí)增強(qiáng)子。

“在患者腫瘤中鑒別超級(jí)增強(qiáng)子，以及開(kāi)發(fā)新療法破壞它們對(duì)于重要癌基因的調(diào)控，展望這一前景很難不讓人感到興奮，”Bradner說(shuō)。

Young越來(lái)越確信，這一基因調(diào)控超級(jí)增強(qiáng)子模式對(duì)于整個(gè)人類疾病狀態(tài)具有重要的意義。

“在大型基因組關(guān)聯(lián)研究中進(jìn)行觀測(cè)，可以找到發(fā)生在超級(jí)增強(qiáng)子中的疾病相關(guān)突變。超級(jí)增強(qiáng)子有可能成為鑒別重要基因基因的生物標(biāo)記物，幫助指引開(kāi)發(fā)出治療新方法，”Young說(shuō)。