新型大腦全基因組基因增強(qiáng)子數(shù)碼圖集將使科學(xué)家們?cè)敿?xì)研究基因調(diào)控，以及遺傳突變對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響成為可能。

從事自閉癥、癲癇和精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病潛在病因研究的科學(xué)家們，未來(lái)應(yīng)該會(huì)從這一史無(wú)前例的大腦（端腦）基因增強(qiáng)子圖集中獲得極大受益。這一新圖集由美國(guó)能源部(DOE) 勞倫斯伯克力國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)，是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)公開(kāi)數(shù)據(jù)集，其鑒別和定位了對(duì)于人類(lèi)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能和情感至關(guān)重要的某一大腦區(qū)域上，成千上萬(wàn)的基因調(diào)控元件。

“了解大腦的發(fā)育和功能機(jī)制，以及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的異常機(jī)制，仍是現(xiàn)代科學(xué)最艱巨的挑戰(zhàn)之一。我們生成了人類(lèi)大腦全基因組基因增強(qiáng)子的數(shù)碼圖集。這一增強(qiáng)子圖集將使得其他科學(xué)家們能夠更詳細(xì)地研究大腦發(fā)育過(guò)程中個(gè)體基因的調(diào)控機(jī)制，以及遺傳突變可能影響人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制，”伯克力實(shí)驗(yàn)室基因組學(xué)部門(mén)遺傳學(xué)家Axel Visel說(shuō)。

端腦是人類(lèi)大腦最高度發(fā)育的區(qū)域。大腦皮質(zhì)（又稱灰質(zhì)）及基底核便定位于此。灰質(zhì)是大腦復(fù)雜信息處理區(qū)域，基底核可幫助控制全身運(yùn)動(dòng)并與某些類(lèi)型記憶有關(guān)。當(dāng)前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量負(fù)責(zé)大腦發(fā)育的基因，但對(duì)于負(fù)責(zé)這些基因表達(dá)的大部分DNA元件卻仍然未知。尤其是對(duì)特異基因表達(dá)起放大作用的基因增強(qiáng)子。確定基因增強(qiáng)子的特征往往極其困難，這是因?yàn)樵鰪?qiáng)子的位置并不一定直接鄰近它對(duì)之起作用的基因，實(shí)際上可能定位在數(shù)十萬(wàn)的DNA堿基對(duì)開(kāi)外。

Visel 說(shuō)：“除了長(zhǎng)距離起作用，以及可定位于蛋白質(zhì)編碼基因的上游、下游或是內(nèi)含子中，對(duì)于基因增強(qiáng)子的序列特征知之甚少。而基因中心（gene-centric）研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，證實(shí)基因增強(qiáng)子對(duì)于大腦的正常胚胎發(fā)育至關(guān)重要，人類(lèi)的基因也與增強(qiáng)子序列混亂有關(guān)。”

Visel和一個(gè)國(guó)際研究小組接受了這一挑戰(zhàn)，通過(guò)在轉(zhuǎn)基因小鼠中結(jié)合ChIP-seq研究和大規(guī)模組織學(xué)分析，對(duì)大腦中的基因增強(qiáng)子進(jìn)行了系統(tǒng)鑒別和功能特征鑒定。ChIP-seq是一種測(cè)序后進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀分析的技術(shù)，常用于繪制全基因組DNA互作蛋白質(zhì)圖譜。

通過(guò)將這兩種方法相結(jié)合，Visel和同事們發(fā)現(xiàn)了超過(guò)4600個(gè)候選胚胎前腦增強(qiáng)子。此外，通過(guò)研究小鼠胚胎，他們以高分辨率繪制出了其中145個(gè)增強(qiáng)子的活性圖譜，確定了在發(fā)育大腦的哪些確切位置它們驅(qū)動(dòng)了各自靶基因表達(dá)。由此生成了綜合電子數(shù)據(jù)庫(kù)，可用于研究大腦發(fā)育的基因調(diào)控機(jī)制，以及神經(jīng)發(fā)育疾病中遠(yuǎn)端作用增強(qiáng)子的功能。

“通過(guò)繪制成百上千的基因增強(qiáng)子序列，及確定它們?cè)诎l(fā)育大腦中的確切活性位置，我們的增強(qiáng)子圖集提供了重要的信息，將非編碼突變與實(shí)際的生物學(xué)功能連接起來(lái)，”Visel說(shuō)。

Visel說(shuō)舉例而言，這一增強(qiáng)子圖集可以這種方式應(yīng)用：如果通過(guò)遺傳研究確定人類(lèi)基因組的某一區(qū)域與特異的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)，但這一區(qū)域不包含任何的蛋白質(zhì)編碼基因，核對(duì)這一圖集有可能揭示出該區(qū)域是否定位著遠(yuǎn)端作用基因增強(qiáng)子。

“如果該區(qū)域存在有一個(gè)基因增強(qiáng)子。研究人員就能夠確定這一增強(qiáng)子或突變形式與疾病的確切相關(guān)機(jī)制。這涵蓋了人類(lèi)基因組中的大量區(qū)域。迄今在全基因組篩查中發(fā)現(xiàn)的所有疾病相關(guān)DNA序列改變，其中超過(guò)一半都在98%的人類(lèi)基因組蛋白質(zhì)非編碼序列中。這些‘非編碼’序列一度被許多人視作是‘垃圾DNA’，而現(xiàn)在已知具有重要的基因調(diào)控功能。”

Visel說(shuō)，這一增強(qiáng)子圖集還為我們提供了一個(gè)“分子工具箱”，可用于實(shí)驗(yàn)應(yīng)用中將某些基因的表達(dá)重定位到大腦的特定區(qū)域。這可能有助于研究人員重新認(rèn)識(shí)大腦發(fā)育及人類(lèi)大腦進(jìn)化機(jī)制。

“基因調(diào)控結(jié)構(gòu)進(jìn)化可能是我們通常在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，尤其是在人類(lèi)中看到的極高等大腦的驅(qū)動(dòng)因素之一。”

在不斷繪制和注釋附加增強(qiáng)子的同時(shí)，Visel和同事們也在更詳細(xì)地研究與某些增強(qiáng)子相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制。

“我們還只是部分了解了活體大腦中基因增強(qiáng)子的運(yùn)作機(jī)制，例如哪些蛋白與它們相結(jié)合，哪些突變改變了它們的功能，在人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中這些序列發(fā)揮了哪些確切作用。顯然，還有更多的工作要做，”Visel說(shuō)。