用分子標記給某個關鍵酶打上死亡標簽，可引導細胞蛋白質破壞機器將之降解。而另一個分子則可在關鍵時刻發出警示，拯救出該酶。

這個稱作TRAF3的關鍵酶，參與調控了與多種免疫系統相關疾病有關的一個重要分子網絡。

來自德克薩斯大學MD安德森中心的科學家們發現了TRAF3的救星，并揭示了它的作用機制，相關論文在線發表在1月20日的《自然》（Nature）雜志上。

MD安德森中心免疫學系教授孫邵聰（Shao-Cong Sun，音譯）及同事證實：OTUD7B對TRAF3起保護作用，這一研究發現填補了孫邵聰實驗室在某一分子信號認識上一個重要的空白。

孫邵聰說：“TRAF3發生遺傳缺陷或持續降解可導致非經典NF-kB信號通路活性失控。這轉而會引起自身免疫性疾病以及如多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤等惡性淋巴瘤。了解TRAF3的降解調控機制極其重要。”

逃避毀滅，扭轉局面

在早些時候，孫教授發現了激活蛋白質復合物NF-kB的另一條非經典信號通路。NF-kB家族蛋白能夠開啟一些基因，它們在免疫反應、炎癥、細胞生長和生存，以及發育中起重要作用。

他們發現，當NF-kB活性增高時，泛素（ubiquitins ）會附著到TRAF3上，隨后TRAF3被蛋白酶體破壞。

當TRAF3逃避攻擊時，相同的破壞機制會轉而對抗NIK蛋白，給它帶上泛素標記。NIK是一種對NF-kB活性至關重要的蛋白。

由此，研究人員提出了一個關鍵的問題：在這一過程中是什么調控了TRAF3的破壞，控制了NF-kB？

OTUD7B出現

孫教授及同事找到了一個候選子——OTUD7B酶（又稱作Cezanne）。OTUD7B在遺傳上與NF-kB經典信號通路中的一個活性酶A20非常相似。OTUD7B和A20都是去泛素化酶。但A20在非經典NFkB信號中無活性。

通過誘導來自OTUD7B缺陷小鼠的細胞表達非經典NK-kB信號，研究人員發現：

• TRAF3發生了降解，它的靶蛋白NIK累積

• TRAF3泛素化

OTUD7B完好的細胞抑制了非經典NF-kB信號。

小鼠體內各種免疫效應

和敲除A20的情況一樣，敲除OTUD7B基因會引起小鼠生物學改變，但卻不會導致它們死亡。

OTUD7B抑制小鼠腸內淋巴樣細胞生長顯著加速，B細胞對抗原反應性增高。“如果這兩種癥狀持續出現，在基因敲除小鼠中也是如此，那么它們有可能推動了自身免疫性疾病或炎癥，”孫教授說。

此外，研究人員還發現，OTUD7B敲除小鼠對于致死性腸致病菌C. rodentium免疫反應增強。所有具有正常OTUD7B的小鼠均死于細菌感染，而75%的基因敲除小鼠卻存活下來。

孫邵聰表示，梳理出導致這些效應的原因，并開發出以OTUD7B作為靶點的抑制劑來促進腸內免疫，還需要開展更多的研究。

孫邵聰說：“了解到TRAF3在調控T細胞和B細胞激活中發揮相互對立的作用具有重要的意義，這表明OTUD7B具有一種細胞類型特異性功能。因此，與大量其他的研究發現一樣，評估OTUD7B的治療潛力或許還需要付出更多的精力。”