來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所的醫學教授Morris J. Birnbaum領導一個研究小組，在新研究中發現糖尿病藥物二甲雙胍（metformin）是以一種不同于從前認知的方式發揮藥物作用。他們在小鼠研究中證實二甲雙胍抑制了肝臟激素——胰高血糖素生成某種重要信號分子的能力，從而為我們指出了新的藥物靶點。研究結果在線發表在本周的《自然》（Nature）雜志上。

50年來，雙胍類藥物是能夠有效治療糖尿病、減低過度葡萄糖生成的少數幾種療法之一，其中二甲雙胍是雙胍類藥物中最常用于治療2型糖尿病的處方藥。胰島素無法抑制肝葡萄糖排出，是2型糖尿病和其他胰島素抵抗疾病高血糖的一個主要因素。

Birnbaum說：“總的來說，二甲雙胍通過減少肝葡萄糖生成降低了血糖。但我們卻并不真正了解它是如何達到這一效應的?！?/SPAN>

盡管二甲雙胍能有效治療糖尿病，但它的作用機制至今卻仍不完全被人理解。大約10年前，研究人員提出二甲雙胍是通過激活AMPK酶減少了葡萄糖合成。然而在2010年時，當前Nature研究的合作者們通過遺傳學實驗向上述觀點提出了挑戰。文章的共同作者、來自法國Inserm，CNRS和巴黎第五大學的Marc Foretz和Benoit Viollet發現，缺失AMPK的小鼠其肝臟仍然能夠對二甲雙胍做出反應，表明血糖水平是在AMPK信號外受到控制。

重新調查葡萄糖正常調控的機制，研究小組了解到，當沒有食物攝入且葡萄糖降低時，胰臟會分泌胰高血糖素向肝臟發送生成葡萄糖的信號。于是他們質疑二甲雙胍是否是通過終止胰高血糖素級聯反應來發揮作用的。

Nature新研究描述了二甲雙胍拮抗胰高血糖素作用，從而降低空腹血糖水平的一種新機制。研究小組發現二甲雙胍導致了小鼠AMP聚集，AMP抑制了一種稱作腺苷酸環化酶的酶，因此降低了環AMP水平和蛋白激酶活性，最終阻止了肝細胞以胰高血糖素依賴性方式排出葡萄糖。

重新認識metformin的作用，Birnbaum和同事們推測，通過模擬二甲雙胍抑制腺苷酸環化酶的途徑，腺苷酸環化酶有可能成為一個新的藥物靶點。這一策略將繞過二甲雙胍對于細胞線粒體能量生成的影響，并有可能避免許多服用二甲雙胍的患者的不良副作用，甚至可能對那些耐受二甲雙胍的患者起作用。