來自哈佛醫(yī)學(xué)院，M.D. 安德森癌癥中心的研究人員揭開了癌癥的又一秘密機制——對于腫瘤代謝至關(guān)重要的一個基因的連帶缺失（collateral deletion）將有助于科學(xué)家通過阻斷另外一個基因，來殺死惡性細(xì)胞。這一研究成果公布在Nature雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是M.D. 安德森癌癥中心新任老板：Ronald DePinho教授，這位科學(xué)家主要研究方向是癌癥藥物、人體衰老以及退化性疾病，是分子遺傳學(xué)和實驗鼠人體癌癥模型等項目的領(lǐng)頭人。DePinho教授今年入選了美國國家科學(xué)院院士，其夫人Lynda Chin教授也是一位著名腫瘤學(xué)專家，在黑色素瘤基因突變研究領(lǐng)域取得了不少重要的成果，也參與了該項研究。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme）是最常見的最常見且致死率極高的腦部腫瘤，這種腦瘤具有高侵潤性，可大范圍轉(zhuǎn)移，與健康腦組織混合在一起，使得通過外科手術(shù)除去腫瘤而不引起嚴(yán)重后果幾乎是不可能的。而且，從研發(fā)腫瘤分離轉(zhuǎn)移，形成衛(wèi)星腫瘤的癌細(xì)胞能夠逃過治療，常常引起復(fù)發(fā)。

這些研究以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為研究對象，揭示出多余基礎(chǔ)基因的連帶刪除造成了漏洞，這將位識別潛在靶標(biāo)，以及研發(fā)靶向治療方法提出了一種新策略。

ENO2 shRNA敲除證實假說

研究人員首先利用短發(fā)夾RNA敲除了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的ENO2——此細(xì)胞系有兩種，或者缺失ENO1，或者攜帶有原初ENO1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除了ENO2：

攜帶原初ENO1的細(xì)胞瘤沒有出現(xiàn)任何影響；

而ENO1缺失的細(xì)胞瘤則出現(xiàn)了腫瘤生長大幅度降低，而且注射到小鼠大腦中，也會引起腫瘤形成潛力的完全喪失。

并且正如預(yù)期所料，ENO1缺失的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞通過表達(dá)耐發(fā)夾結(jié)構(gòu)的ENO2，或者人工表達(dá)ENO1，都能恢復(fù)其生長。

“ENO1缺失細(xì)胞中，沒有備份，因此當(dāng)我們利用一個基因特異性shRNA，對準(zhǔn)了ENO2，細(xì)胞不再生產(chǎn)烯醇，無法生存”，Muller說。

烯醇酶抑制劑能用于對抗ENO1缺失的癌細(xì)胞

由于ENO1代表了75-90%的烯醇酶活性，因此ENO1缺失的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞就會比帶有ENO1的細(xì)胞，或者非癌變細(xì)胞，烯醇酶活力低得多。當(dāng)ENO1缺失細(xì)胞又缺少了這種酶，研究人員預(yù)計低劑量的小分子烯醇酶抑制劑將足以阻斷糖酵解作用，獲得治療的低門檻。

研究人員發(fā)現(xiàn)了這種烯醇酶抑制劑：phosphonoacetohydroxamate (PHAH) ，這種抑制劑對ENO1缺失的癌細(xì)胞具有高毒性，而對于ENO1完整的癌細(xì)胞，以及正常的腦細(xì)胞的作用微小，并且這種毒性作用能通過ENO1的重表達(dá)得到你裝。

目前PHAH還未被批準(zhǔn)用于人體，Muller說，由于其結(jié)構(gòu)不能有效滲透到組織和腫瘤中去，因此研究人員正在努力研發(fā)新型藥物。