膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見也是最致命的成人腦瘤，盡管科學(xué)家們已經(jīng)對其研究了多年，這種腫瘤依然比抑制腫瘤生長的治療手段棋高一著。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM是最具侵襲性的星形細(xì)胞瘤，也是最常見的成人顱內(nèi)腫瘤。

生物學(xué)家和腫瘤醫(yī)生早已發(fā)現(xiàn)，一半以上的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者體內(nèi)表皮生長因子受體EGFR都發(fā)生了突變或過表達(dá)，并且這在動(dòng)物模型中是維持腫瘤所必須的。然而，EGFR抑制劑對多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中卻沒有起到顯著效果，這些患者往往對旨在中斷EGFR功能的抑制劑發(fā)生抵抗，這說明可能存在起作用的另一個(gè)信號通路。

Ludwig癌癥研究所、加州大學(xué)圣迭戈分校UCSD和洛杉磯分校UCLA以及巴西圣保羅大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了造成上述抵抗的機(jī)制，他們的文章發(fā)表在8月13日的Proceedings of the National Academy of Sciences網(wǎng)絡(luò)版上。

此前有研究顯示，在一些癌癥患者體內(nèi)腫瘤抑制基因PTEN會被關(guān)閉，使其無法正常發(fā)揮功能，這可能導(dǎo)致了患者對EGFR抑制劑的抵抗。“我們想知道PTEN是怎樣被修飾的？以及是什么改變了它的功能？”文章通訊作者Frank Furnari博士說。

磷酸化控制著許多蛋白功能的開關(guān)，研究人員針對這種修飾類型進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)了PTEN的磷酸化位點(diǎn)，并隨后開發(fā)了能夠識別磷酸化PTEN蛋白的抗體。

研究團(tuán)隊(duì)利用這種抗體進(jìn)行了大量的檢測分析。他們在大量膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，磷酸化與患者存活期縮短有關(guān)。而后他們選擇了EGFR呈陽性但抵抗EGFR抑制劑治療的另一組患者進(jìn)行了研究，證實(shí)攜帶磷酸化PTEN的患者會對EGFR抑制劑產(chǎn)生抵抗。

“我們認(rèn)為，磷酸化的PTEN可以成為判斷患者是否會抵抗生長因子受體抑制劑治療的指標(biāo)。”Furnari補(bǔ)充道。“研究顯示，如果能阻斷磷酸化，EGFR抑制劑的作用會更有效。”

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了兩種負(fù)責(zé)關(guān)閉PTEN的酶，成纖維細(xì)胞生長因子受體和SRC激酶家族。科學(xué)家能夠通過了解這些酶關(guān)閉PTEN抑制功能的機(jī)制，來嘗試靶標(biāo)不同分析，介入并終止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對EGFR抑制劑的抵抗。

“我們了解的越多，就能想出更好的方法在腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)PTEN功能，停止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者對EGFR抑制劑的抵抗，”第一作者Tim Fenton博士說。

研究人員認(rèn)為這項(xiàng)研究成果為臨床治療提供了可靶標(biāo)的通路，能幫助人們進(jìn)一步開發(fā)小分子抑制物并將其與EGFR抑制劑配合使用，以治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者及其他癌癥。