遺傳學研究人員發現了一個關鍵的基因，當其突變時會引起罕見的多系統疾病Cornelia deLange綜合征(CdLS)。通過揭示HDAC8基因突變破壞調控基因表達和細胞分裂的蛋白質生物學的機制，研究人員闡明了這一由于早期發育病損而導致智力障礙、肢體變形和其他殘疾的疾病。

“隨著我們更好地了解細胞生物水平上CdLS的作用機制，我們將能夠更好地為設計CdLS以及可能的相關疾病的治療制定策略，”研究的負責人、費城兒童醫院兒科遺傳學臨床醫生和科學家Matthew A. Deardorff博士說。Deardorff還任職于賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院。

Deardorff和共同通訊作者、東京大學表觀遺傳疾病研究中心的Katsuhiko Shirahige將這一研究成果在線發表在了8月12日的《自然》（Nature）雜志上。

CdLS首次被描述于1933年，據估計每1萬名兒童中有一名受累于該疾病。2004年，Ian Krantz博士和Laird Jackson博士領導的研究小組宣布NIPBL突變是CdLS的主要原因，約占60%的“經典”病例。2007年，Deardorff補充發現了另外兩個基因SMC1A和 SMC3的突變。

在新研究中，兒童醫院CdLS研究小組將焦點放在了cohesin復合物，一組形成環繞姐妹染色單體的手鐲樣結構的蛋白質上。Deardorff說：“Cohesin有兩種作用。在細胞分裂過程中它將姐妹染色單體連結在一起，它確保了正常的轉錄即信息從DNA向RNA傳遞。

Deardorff補充說破壞正常cohesin功能的突變可以干擾正常的人類發育。CdLS的情況就是這樣，它是一類新識別疾病粘合病變（cohesinopathy）的一個例證。

在當前的研究中，科學家們研究了乙酰化作用和脫乙酰化作用。正常情況下，脫乙酰化作用可幫助再循環cohesin在連續幾輪的細胞分裂過程中能夠得到利用。研究小組發現HDAC8基因突變脫離了正常的cohesin細胞再循環。

基因突變導致了HDAC8蛋白活性喪失，從而減少了可獲得適當調控基因轉錄的“再負荷” cohesin的量。研究人員認為這轉而損害了正常胚胎發育，導致了CdLS。

研究人員證實在細胞培養物中HDAC8突變導致了cohesin與基因結合減少，與NIPBL基因缺陷的細胞中看到的相似。他們還確定了HDAC8突變存在于約5%的CdLS患者中。

由于CdLS患兒的母親有可能攜帶了HDAC8基因突變，確定這些突變對復發風險（以后的孩子罹患CdLS的可能性）家庭提供準確的專業咨詢將是非常有用的。

此外，Deardorff補充說通過提供CdLS潛在缺陷的生物學細節，當前的研究提出了治療這一遺傳疾病的方法。“通過將下游區集中cohesin循環的生物信號，而非缺陷基因上，我們或許最終能夠篩查到可用于干預CdLS的小分子藥物。”