1月9日，來自英國萊斯特大學的科學家們在《自然》（Nature）雜志上發表了一篇提為“Structure of HDAC3 bound to co-repressor and inositol tetraphosphate”的文章，報道了一個在醫學上具有重要意義的生物分子復合物的原子結構，這一研究成果使得研究人員對轉錄抑制復合物的作用機制有了新的認識，為治療性干預一個抗癌藥物靶標家族開啟了一個全新的途徑。

組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）是一類對染色質結構修飾和基因表達調控其重要作用的蛋白酶。一般情況下，組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。HDAC通過是組蛋白去乙酰化，與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質致密卷曲，是基因的轉錄受到抑制。因HDAC具有轉錄抑制功能，被視為是一類新興的癌癥藥物靶點。

HDACs對核小體組蛋白的去乙酰化作用大都是通過形成復合物如NCoR/mSin3/HDAC復合體、NuRND復合體等來實現的。HDAC是復合物中的酶促活性成分，復合物中還包括其他參與轉錄遏制和染色質形成的蛋白質。

在這篇文章中，研究人員對人類HDAC3與共阻遏因子SMRT（又稱NCOR2）形成的復合體的結構形成了分析，從而獲得了兩項重要的研究發現：研究數據顯示SMRT-DAD結構域需經歷一個大結構重排才能與HDAC3形成復合物；此外，研究人員還意外地發現一種稱為IP4的分子為兩種蛋白形成復合體充當了重要的“膠水”作用。

萊斯特大學生物化學系教授John Schwabe說：“我們發現了一個全新且意想之外的聯系，即通過將磷酸肌醇信號（IP4）和組蛋白脫乙酰化酶的調控之間連接起來，以便轉錄抑制或基因沉默”。

“簡單來說，我們證實了IP4充當了調控組蛋白去乙酰化酶的天然信號分子。除了在對于了解轉錄調控機制方面的重要意義之外，研究結果表明阻遏復合物也可作為治療包括幾種白血病在內的多種癌癥的重要治療靶標。”Schwabe說。

新研究確定了一些在治療上潛在靶向組蛋白去乙酰化酶的新手段：或是通過藥物阻斷IP4與酶結合，或是通過干擾機體生成IP4的信號通路。因此，這項工作為研發靶向組蛋白去乙酰化酶的藥物及新治療策略開辟了一個新的領域。