海綿狀血管瘤(cerebral cavernous malformation,CCM)是大腦中眾多擴張薄壁血管組成的異常血管團，它可以導(dǎo)致中風(fēng)及癲癇，然而它們形成的機制卻有些神秘?，F(xiàn)在，賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了這種常見腦血管疾病潛在的分子機制。他們將結(jié)果發(fā)布在本周的《自然》（Nature）雜志上。

CCM病的發(fā)病率為1/100-200，可以兩種形式出現(xiàn)。一種是散發(fā)型，占80%的病例，在老年人中最常見。剩下的20%是家族遺傳病。這些患者表現(xiàn)為具有大量的病灶及更嚴(yán)重的癥狀，出現(xiàn)在更年輕的個體中。CCM是一種進行性疾病，當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是手術(shù)切除最危險的病灶和控制癥狀。

當(dāng)CCM首次被確定為是一種遺傳病時，研究人員在人類患者中鑒別出是三個基因的一個拷貝發(fā)生突變所致。這些基因的編碼蛋白在一個復(fù)合物中彼此結(jié)合，但這一復(fù)合物缺乏內(nèi)在酶活性，喪失它是如何導(dǎo)致血管疾病的？以及為何這種血管疾病如此特異地發(fā)生在大腦中？這些仍然未知。

論文的資深作者、醫(yī)學(xué)系教授Mark Kahn博士說：“盡管我們足夠了解CCMs，提出了許多起作用的下游信號通路和過程，CCM復(fù)合物喪失引起疾病的機制仍然存在爭議。”Kahn實驗室在研究脊椎動物心臟發(fā)育時發(fā)現(xiàn)了關(guān)于疾病發(fā)病機理的一個重要線索：內(nèi)皮細(xì)胞中的CCM蛋白控制了MEKK3酶的活性和對胚胎心臟正常發(fā)育至關(guān)重要的一個下游基因表達程序。

在這項Nature研究中，Kahn實驗室調(diào)查了是否一種保守的機制是出生后大腦中CCM病灶形成的機制。利用CCM病新生小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)在新形成的CCM病灶細(xì)胞中MEKK3靶基因：KLF2 和 KLF4表達增高。“從這里我們能夠證實局部、內(nèi)皮細(xì)胞特異性喪失MEKK3、KLF2或KLF4基因完全可以挽救病變形成，阻止小鼠死于CCM病，”Kahn說。

與共同第一作者、博士生Zinan Zhou的這些小鼠研究發(fā)現(xiàn)一致，該研究小組還證實在來自人類家族與散發(fā)CCM病灶的血管內(nèi)膜細(xì)胞中KLF2和KLF4表達增高。共同第一作者、Kahn實驗室的Alan Tang通過研究進一步揭示了一種從前未知的人類致病CCM2突變通過阻止CCM蛋白質(zhì)復(fù)合物與信號靶蛋白MEKK3互作導(dǎo)致了疾病。

Kahn說：“我們的研究最后確定了增高的MEKK3信號及轉(zhuǎn)錄因子KLF2和KLF4過度表達是CCM的分子基礎(chǔ)。”由于KLFs是MEKK3的靶蛋白，越高的MEKK3活性意味著越高的KLF基因表達。

分析來自家族性CCM患者大腦病灶的單個內(nèi)皮細(xì)胞，揭示存在“二次擊中”，表明當(dāng)歸內(nèi)皮細(xì)胞缺乏CCM蛋白時就會出現(xiàn)CCM病變。散發(fā)性CCM與家族性CCM被認(rèn)為是同一種疾病，是因為大腦的病變看起來相似，但一直以來都缺乏支持這一觀點的分子和遺傳數(shù)據(jù)。利用一些抗體染色KLF2和KLF4，Kahn實驗室還證實家族和散發(fā)性CCM病變出現(xiàn)是由于相同的分子病理學(xué)所導(dǎo)致，因此適用于相同的治療策略。

CCM病的病理與一種接頭蛋白復(fù)合物有關(guān)，這一復(fù)合物負(fù)責(zé)在正確的時間、正確的地點讓蛋白質(zhì)聚集到一起傳送一種分子信號。Kahn說：“它的工作是充當(dāng)中間人。它是使得另外兩種工具運作的一種工具，因此難以精確地描繪它的確切功能，幾乎不可能設(shè)計出一種治療策略來阻止患者體內(nèi)的CCM形成。”

發(fā)現(xiàn)家族性和散發(fā)性CCMs是由于內(nèi)皮細(xì)胞獲得MEKK3-KLF2/4信號所導(dǎo)致，有可能為設(shè)計一些新療法來阻斷這些蛋白的活性打開了大門。此外，Kahn實驗室正在積極調(diào)查KLF2/4的哪些靶基因負(fù)責(zé)造成了CCM病變。一些發(fā)育心臟的平行研究確定了ADAMTS酶的重要作用，它降解了在大腦中也呈高水平表達的一種CCM病相關(guān)物質(zhì)versican。“當(dāng)前的研究證實在最早期的CCM病變周圍versican發(fā)生了降解，表明這可能也是CCM發(fā)病機制中一個至關(guān)重要的步驟，是未來治療的一個重要靶點，”Kahn說。

家族性CCM與CCM2蛋白缺陷有關(guān)，而CCM2能夠與蛋白激酶MEKK3相互作用。已知MEKK3對于小鼠胚胎的血管生成非常重要，但人們并不清楚MEKK3與CCM2互作的分子基礎(chǔ)和具體功能。上海交大和耶魯大學(xué)的研究團隊通過深入研究，揭示了MEKK3- CCM2復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能。這一成果發(fā)表在2015年8月的Nature Communications雜志上。

已知CCM2通過與MEKK3相互作用對其信號進行負(fù)調(diào)控，或者在面臨滲透壓力時介導(dǎo)MEKK3信號的激活，這對于正常的心血管發(fā)育很重要。不過，人們此前還不了解CCM2-MEKK3互作的分子基礎(chǔ)。中科院生物物理所的研究團隊通過結(jié)構(gòu)分析，揭示了CCM2和MEKK3之間的分子識別機制。這一成果發(fā)表在2015年5月14日Structure雜志上。同月，該研究小組還闡明了CCM3與生發(fā)中心激酶III（germinal center kinase III, GCK III）異源二聚化的結(jié)構(gòu)機制。相關(guān)論文也發(fā)表在Structure上。