1月1日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國際學(xué)術(shù)期刊《EMBO Molecular Medicine》發(fā)表題為“CRISPR/Cas‐mediated genome editing to treat EGFR‐mutant lung cancer: a personalized molecular surgical therapy”的研究成果。該研究指出，隨著CRISPR/Cas技術(shù)的改進(jìn)與成熟，將這種分子手術(shù)方法與傳統(tǒng)手術(shù)、放療和/或TKI治療相結(jié)合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率。

在全球范圍內(nèi)，肺癌（LCa）是男性中最常見的類型的癌癥。在2015年，約有150000美國人會死于這種疾病。約有85%的肺癌是非小細(xì)胞型（NSCLC），包括腺癌和鱗狀細(xì)胞癌。目前公認(rèn)的LCa療法——取決于疾病階段，包括手術(shù)、放療、和/或靶向/化學(xué)療法。一直以來，非特異性的化療細(xì)胞毒性，都是使用藥物來管理癌癥的方法長期存在的一大障礙。然而，在EGFR（突變的肺腺癌）中，用TKIs的靶向藥物療法的出現(xiàn)，已經(jīng)大大減輕了這種擔(dān)憂。

EGFR是一種跨膜糖蛋白，具有細(xì)胞外配體結(jié)合域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。配體結(jié)合可激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶，這可通過級聯(lián)下游信號促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)途徑，促進(jìn)大量的細(xì)胞內(nèi)途徑支持癌癥表型。這些包括細(xì)胞增殖、新生血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移，減少的細(xì)胞凋亡，與Warburg效應(yīng)激活的根本通路。

EGFR酪氨酸激酶的組成性激活，是一種基因突變的結(jié)果，在一小部分肺腺癌患者中有過報道。這些EGFR突變在東亞地區(qū)的女性患者中更為頻繁。最常見的突變是外顯子19缺失，以及外顯子21的點突變。已有研究開發(fā)出來幾種藥物——如吉非替尼和厄洛替尼，通過與ATP競爭，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。這些藥物（TKIs）已成為EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線療法。雖然TKIs已被證明對于EGFR突變的LCa具有顯著的初步療效，但不幸的是，幾乎所有的患者在兩年內(nèi)都對藥物產(chǎn)生了耐藥性。這種獲得性耐藥性往往來自于外顯子20的二次突變。

CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯是一種強(qiáng)大的新技術(shù)，可以對細(xì)胞基因組作出精確的變化。這項技術(shù)目前在研究實驗室中得到了廣泛應(yīng)用，但它尚未在臨床上產(chǎn)生影響。在這項研究中，作者提出了這項技術(shù)進(jìn)展的一個潛在的令人興奮的臨床應(yīng)用——允許個性化的、分子的外科手術(shù)，來糾正或破壞突變的EDFR。研究人員在來自患者活檢標(biāo)本的腫瘤中去除了EGFR基因突變，他們發(fā)現(xiàn)，EGFR——突變的基因?qū)⒈粋鬟fCRISPR/Cas系統(tǒng)的病毒修復(fù)或破壞。

研究人員以最常見的初級和二次EGFR突變，證明了這種方法的可行性。這些建議的基因組DNA“分子手術(shù)”，可以一種個性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。這種方法可以與傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治療或化學(xué)/靶向治療相結(jié)合。

正如任何治療方法一樣，這種策略可能被其他細(xì)胞增殖途徑的反饋去抑制所顛覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas療法將能阻止二次基因組突變——TKI耐藥性的主要原因。巧妙設(shè)計的sgRNAs、精細(xì)管理潛在的脫靶效應(yīng)和有效的傳遞，對于CRISPR/Cas介導(dǎo)的治療方法成功與否，將是必不可少的。隨著CRISPR/Cas技術(shù)的改進(jìn)與成熟，將這種分子手術(shù)方法與傳統(tǒng)手術(shù)、放療和/或TKI治療相結(jié)合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的NSCLC患者的生存率。