建立神經(jīng)元連接是一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育過(guò)程，對(duì)大腦的正常功能至關(guān)重要。然而，人們對(duì)這一過(guò)程中的遺傳學(xué)控制還知之甚少。

洛克菲勒大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)最近在Neuron雜志上發(fā)表文章，首次闡明了小腦發(fā)育背后的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。“我們這項(xiàng)研究展示了小腦神經(jīng)回路形成時(shí)表觀遺傳學(xué)通路基因的關(guān)鍵變化，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Mary E. Hatten教授說(shuō)。

小腦是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的大腦結(jié)構(gòu)，但它的功能一點(diǎn)也不簡(jiǎn)單。這部分大腦控制著我們的行動(dòng)能力，負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)新運(yùn)動(dòng)機(jī)能，感知身體位置、動(dòng)作和平衡。

小腦神經(jīng)元誕生之后需要遷移到正確位置。不成熟神經(jīng)元到達(dá)目的地之后，會(huì)伸出樹(shù)突與來(lái)自大腦其他部分的纖維相連，并且建立傳遞信號(hào)的離子通道。迄今為止，沒(méi)人知道這兩個(gè)過(guò)程的控制基因是怎樣啟動(dòng)的。

研究人員使用TRAP技術(shù)分析了顆粒細(xì)胞（小腦的一類(lèi)細(xì)胞）中的基因表達(dá)，特別關(guān)注小鼠出生后12-21天的基因表達(dá)改變，因?yàn)檫@是小腦神經(jīng)回路形成的主要階段。進(jìn)一步研究（metagene analysis）顯示，“這個(gè)關(guān)鍵的發(fā)育階段中，控制染色質(zhì)重塑的所有通路都發(fā)生了改變。”

研究人員對(duì)涉及TET酶的表觀遺傳學(xué)通路進(jìn)行了深入研究。TET家族的雙加氧酶能夠?qū)⒉溉閯?dòng)物基因組中的5-甲基胞嘧啶（5mC）逐步氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。這些表觀遺傳學(xué)修飾能改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，對(duì)基因表達(dá)有很大的影響。

他們將胚胎干細(xì)胞分化為不成熟的顆粒細(xì)胞，然后激活其中的TET酶。這種干預(yù)提高了軸突導(dǎo)向基因和離子通道基因的表達(dá)，“就像正常發(fā)育過(guò)程一樣，”Hatten說(shuō)。這兩種基因是生成突觸連接的關(guān)鍵。如果關(guān)閉TET酶的編碼基因，“細(xì)胞雖然能完成早期發(fā)育，但無(wú)法延伸樹(shù)突形成正常的神經(jīng)連接。”

“我們知道幼年發(fā)生的事件能通過(guò)表觀遺傳學(xué)改變對(duì)大腦產(chǎn)生重要影響，”Hatten說(shuō)。“這些發(fā)現(xiàn)能幫助我們理解，這些經(jīng)歷是如何影響小腦神經(jīng)回路的。”