一項研究檢測了650名癌癥患者基因組中的1700萬個突變，得出了結(jié)論：整個人類基因組突變率的巨大差異是由于DNA修復機器所導致。“DNA拼讀校驗器”優(yōu)先指向染色體中包含關鍵基因的重要部分。這項研究演示了來自醫(yī)療測序項目的數(shù)據(jù)可以如何解答有關細胞運作機制的基本問題。

來自歐洲分子生物學實驗室（EMBL）-基因組調(diào)控中心（CRG）系統(tǒng)生物學部的兩位科學家們完成了這項研究，相關論文發(fā)表在2月23日的《自然》（Nature）雜志上。

在每一次的細胞分裂過程中沒有錯誤地復制我們的基因組這樣一本大書是一項艱巨的工作。幸運的是，我們的細胞有著精良的校對裝備來修復一些DNA錯誤。現(xiàn)在基因組調(diào)控中心的兩名科學家發(fā)布了一項研究證實，我們基因組中不同部分的錯誤并非同樣得到很好地校正。這意味著我們的一些基因比另一些基因更有可能發(fā)生突變并導致疾病。

科學家們通過檢測來自不同組織的650個人類腫瘤分析了1700萬個“單核苷酸變異”（ single nucleotide variant，SNV）。這些SNVs是“體細胞”突變，這意味著它們并非是繼承自父母，也不會傳遞給孩子，但會隨著年齡的增長在我們體內(nèi)累積。這樣的體細胞突變是癌癥的主要原因。許多是由諸如煙草煙霧或紫外線輻射等誘變劑所致，另一些則來自我們組織更新時自然發(fā)生的DNA復制錯誤。

Ben Lehner和他的研究小組以往描述了，體細胞突變更有可能發(fā)生于人類基因組的一些區(qū)域，由此損害基因可能導致了癌癥。在這篇Nature文章中，他們證實這是因為在基因組中的一些區(qū)域相比于另一些區(qū)域遺傳錯誤能得到更好的修復。稱作為“錯配修復”的一種特殊的DNA修復機制生成了這種變異——這種拼讀校驗機器幫助修復了復制后基因組中的一些錯誤。Lehner和Fran Supek證實這一“DNA拼讀校驗器”的效率根據(jù)基因組區(qū)域而異，染色體的某些部分比另一些部分得到了更多的關注。

扭轉(zhuǎn)突變率

新研究闡明了一個從前未知的過程——是什么讓人類基因組的某些部分更容易受到損傷？Ben Lehner說：“我們發(fā)現(xiàn)基因開啟的一些區(qū)域有著較低的突變率。這并不是因為這些區(qū)域較少發(fā)生錯誤，而是這一機制更有效率地修復了它們。有一些區(qū)域包含著對細胞功能至關重要的基因，在復制這些重要區(qū)域時這一‘錯配修復’細胞機器極其精確，但在復制不太重要的區(qū)域時就變得比較松懈。換句話說，似乎我們的細胞具有有限的DNA修復能力，它指向了最重要的地方。”

基因組調(diào)控中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，在來自不同組織的細胞中大約10%的人類基因組突變率有所不同。尤其是，肝癌、大腸癌和淋巴細胞惡性腫瘤在我們?nèi)旧w的一些部分呈現(xiàn)更多突變，而乳腺癌、卵巢癌和肺癌則在另一些地方累積了更多的突變。他們發(fā)現(xiàn)在特定組織中一些重要的、被開啟（表達）的基因也在該組織的腫瘤中顯示較少的突變；這一效應擴展至周圍的DNA。然而是什么賦予了重要基因?qū)p傷更高的適應力呢？

論文的第一作者、基因組調(diào)控中心博士后研究員Supek說：“差異不在于新突變的數(shù)量，而是控制這些突變的機制。通過研究癌細胞，我們現(xiàn)在知道了更多關于維持DNA完整性的知識，實際上這對于健康細胞同樣重要。”科學家們觀察到一旦細胞中的“基因組拼讀校驗器”喪失功能，遺傳信息不僅非常快速地開始衰減，而且在基因組的所有區(qū)域都一樣——無論是重要的還是不太重要的部分都不再會被很好地修復。眾所周知在結(jié)腸癌、胃癌和子宮癌等一些腫瘤中DNA錯配修復被關閉，在這些器官中造成了“超突變”癌癥。

DNA有害改變發(fā)生累積是每次細胞分裂過程中發(fā)生于所有人類細胞的一個正常過程。因此，這項研究不僅對于癌癥研究具有重要的貢獻，也可能促進對衰老和遺傳病的一些新認識。