由芬蘭赫爾辛基大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所（FIMM）和醫(yī)學(xué)院、中心醫(yī)院綜合腫瘤中心的科學(xué)家們，與輝瑞公司（Pfizer）的研究人員密切合作所領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，鑒別出了輝瑞公司的藥物阿西替尼（axitinib）從前未知的一種作用：可作為導(dǎo)致罹患某些類型白血病的患者對(duì)所有耐受良好的療法產(chǎn)生耐藥的一種顯性突變的強(qiáng)有力抑制劑。這一國(guó)際聯(lián)合項(xiàng)目的研究結(jié)果在線發(fā)表在2月9日的《自然》（Nature）雜志上。

這一FIMM研究小組研究了來自一些慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者的癌細(xì)胞，患者均對(duì)當(dāng)前可獲得的治療方法形成了耐藥。這些癌癥都是由BCR-ABL1融合蛋白所驅(qū)動(dòng)，癌細(xì)胞中這一BCR-ABL1融合基因發(fā)生的一種新遺傳突變導(dǎo)致了對(duì)治療耐藥。

有兩個(gè)關(guān)鍵因素對(duì)這項(xiàng)研究的結(jié)果起至關(guān)重要的作用。第一是，由FIMM開發(fā)的藥物敏感性和耐藥測(cè)試(DSRT)方法使得能夠同時(shí)檢測(cè)這些癌癥患者的白血病細(xì)胞對(duì)于一大群藥物的反應(yīng)，由此鑒別出了阿西替尼是一種有前景的候選藥物。利用這種方法，研究人員發(fā)現(xiàn)阿西替尼這一當(dāng)前獲得批準(zhǔn)用來治療某些晚期腎細(xì)胞癌患者的酪氨酸激酶抑制劑，可以有效地清除來自這些患者的耐藥白血病細(xì)胞。

論文的通訊作者、FIMM-EMBL研究小組領(lǐng)導(dǎo)者Krister Wennerberg說：“這一篩查方法是FIMM個(gè)體化系統(tǒng)醫(yī)學(xué)策略的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。這一藥物組覆蓋了所有獲得批準(zhǔn)以及許多新興的癌癥療法，因而能夠?yàn)榘籽』颊邆€(gè)體化選擇出潛在的有效療法。”

第二是，將這一篩查方法與輝瑞公司深厚的腫瘤學(xué)以及基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)專業(yè)知識(shí)結(jié)合起來，研究人員確定了阿西替尼結(jié)合BCR-ABL1耐藥版本的機(jī)制，提供了有關(guān)如何阻斷致癌激酶的一些基礎(chǔ)性的分子新見解。

“如果你將靶蛋白視作是一把鎖，而將能夠插入到靶蛋白中去的癌癥藥物視作是鑰匙，耐藥蛋白以這樣一種方式發(fā)生了改變，我們就需要一把不同的鑰匙。就阿西替尼而言，它充當(dāng)了兩把不同的鑰匙——一把針對(duì)腎細(xì)胞癌，一把針對(duì)白血病，”研究的主要作者、輝瑞公司研究員Brion Murray說。

“由于阿西替尼已用于治療癌癥，其安全性是已知的，那么現(xiàn)在就可以在一種快速模式下探查它在耐藥白血病中的臨床效用。因此可以顯著縮短通常情況下從實(shí)驗(yàn)室工作臺(tái)到臨床的漫長(zhǎng)路徑,”研究主要作者、赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院綜合癌癥中心血液病學(xué)部主任Kimmo Porkka說。

FIMM主任Olli Kallioniemi說：“我們的研究結(jié)果彰顯了搜索一些現(xiàn)有、新興和遺棄藥物的新用途，這種藥物重新定位（drug repositioning）策略的能力。這項(xiàng)研究顯示了當(dāng)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥公司相互合作，利用從患者處直接獲得的細(xì)胞來研究一些藥物的效應(yīng)時(shí)能夠獲得什么。”

Murray說：“這一高水準(zhǔn)的研究論文是輝瑞公司與學(xué)術(shù)界強(qiáng)力合作，進(jìn)一步推動(dòng)癌癥患者研究的一個(gè)很好的例子。進(jìn)一步的研究將確定這些研究結(jié)果是否有潛力為這群挑選出來的CML患者以及其他相關(guān)白血病患者改善治療。”