最近，美國(guó)索爾克生物研究所的研究人員，通過再激活動(dòng)物細(xì)胞中存在的長(zhǎng)期休眠的分子機(jī)制，治愈了活體小鼠的受損心臟，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助人類心臟疾病的新療法鋪平道路。

這一新的研究結(jié)果，發(fā)表在2014年11月6日的《Cell Stem Cell》雜志，該研究表明，盡管成年哺乳動(dòng)物通常不能再生受損組織，但是它們可能保留一種潛在的能力。當(dāng)索爾克研究人員阻斷四種被認(rèn)為抑制這些再生器官程序的分子時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟再生和愈合都有了重大的改進(jìn)。

該研究結(jié)果，為對(duì)抗心臟病的新型臨床治療對(duì)策，提供了一種概念證明。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心資料顯示，在美國(guó)每年有大約60萬人死于心臟病，超過艾滋病和所有癌癥類型的組合。

本文資深作者、索爾克基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說：“器官再生是一個(gè)有趣的現(xiàn)象，似乎能概括發(fā)育期間發(fā)生的過程。然而，盡管我們目前了解胚胎發(fā)生和發(fā)育是如何進(jìn)行的，但是，阻止成年哺乳動(dòng)物再生的作用機(jī)制，仍然不清楚。”

在我們身體每個(gè)細(xì)胞的基因組中，我們具有產(chǎn)生一個(gè)器官所需要的信息。Izpisua Belmonte的研究小組多年來一直致力于闡明參與胚胎發(fā)育以及再生生物體（如斑馬魚）中潛在根本愈合反應(yīng)的關(guān)鍵分子。

事實(shí)上，早在2003年，Izpisua Belmonte的實(shí)驗(yàn)室就首次發(fā)現(xiàn)了斑馬魚心臟再生之前的信號(hào)。2010年《Nature》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員描述了斑馬魚中再生是如何發(fā)生的。不是干細(xì)胞侵入受損的心臟組織，而是心肌細(xì)胞本身還原到前體樣狀態(tài)（這一過程被稱為“分化”），反過來，這又允許它們?cè)诮M織中增殖。

Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Ignacio Sancho-Martinez說：“當(dāng)你談?wù)撨@些事情時(shí)，人們想到的第一件事是，你瘋了。這是一個(gè)奇怪的主意，因?yàn)槲覀儼言偕c蠑螈和魚聯(lián)系起來，而不是哺乳動(dòng)物。”

大多數(shù)其他研究已經(jīng)注意到新生哺乳動(dòng)物的心臟，以尋求關(guān)于增殖的分子線索，但無濟(jì)于事。本文第一作者、Izpisua Belmonte實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Aitor Aguirre說：“相反，我們認(rèn)為，如果魚知道如何去做，它們一定會(huì)教給我們什么事情。”

研究小組決定把重點(diǎn)放在microRNA，部分是因?yàn)檫@些短鏈RNA控制著許多基因的表達(dá)。他們對(duì)斑馬魚心臟愈合過程中表達(dá)水平發(fā)生改變、在哺乳動(dòng)物基因組中也保守的microRNA，進(jìn)行了綜合篩選。

他們特別發(fā)現(xiàn)了四個(gè)分子——MiR-99、MiR-100、Let-7a和Let-7c，符合他們的標(biāo)準(zhǔn)。所有這些分子，在斑馬魚心臟損傷過程中都被抑制，它們也存在于大鼠、小鼠和人類中。

然而，在對(duì)培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞和心臟損傷活體小鼠進(jìn)行的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，這些分子的水平在成年動(dòng)物中很高，并沒有隨損傷而下降。所以，該研究小組使用心臟特異性腺相關(guān)病毒，來靶定這四個(gè)microRNA中的每一個(gè)，用實(shí)驗(yàn)方法抑制它們的水平。

將抑制劑注射到心臟病發(fā)作小鼠的心臟中，可觸發(fā)心肌細(xì)胞的再生，改善心臟的許多物理和功能方面，例如心壁的厚度和泵血能力。經(jīng)過治療后，研究人員發(fā)現(xiàn)，由心臟病發(fā)作引起的疤痕，比對(duì)照組顯著降低。

在治療后三個(gè)月和六個(gè)月（在小鼠生命中，這是很長(zhǎng)一段時(shí)間），這種改善仍然很明顯。Sancho-Martinez說：“好消息是，成功并不局限于短期，這在心臟再生生物學(xué)中是很常見的。”

新的研究只集中在初始篩選中出現(xiàn)的70個(gè)microRNA候選者中的少數(shù)幾個(gè)。Sancho-Martinez說，這些其他分子，將可能在心臟細(xì)胞增殖、愈合傷疤和促進(jìn)新血管形成過程中，發(fā)揮作用，這些過程對(duì)于心臟的修復(fù)至關(guān)重要。數(shù)據(jù)是可供使用的，因此其他研究團(tuán)隊(duì)可以專注于他們感興趣的分子。

Izpisua Belmonte小組下一步是轉(zhuǎn)向更大的動(dòng)物，以探討是否“再生重編程”能夠在更大的心臟中發(fā)揮作用，以及治療后的延長(zhǎng)期。而且，盡管在治療后2周，病毒包裝從動(dòng)物身體消失，科學(xué)家們?nèi)栽谠噲D研究一種新方法，來傳遞抑制劑，以完全避免病毒的必要性。