1. 背景介紹

白細(xì)胞介素2（interleukin-2, IL2）是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，最初因能促進(jìn)T細(xì)胞增殖而被發(fā)現(xiàn)，其在免疫系統(tǒng)平衡中發(fā)揮 “雙刃劍” 作用：既能激活效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）介導(dǎo)抗腫瘤、抗感染免疫，又能維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能以抑制過度免疫反應(yīng) ^[1]。

早期研究顯示，高劑量IL2（HD-IL2）可通過激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，是首個(gè)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）和黑色素瘤的免疫療法 ^[2,3]。而低劑量IL2則因優(yōu)先擴(kuò)增Treg（表達(dá)高親和力IL2受體CD25），被用于自身免疫病和移植排斥的治療 ^[4,5]。近年來，IL2與其他免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應(yīng)用及新型制劑的開發(fā)成為研究熱點(diǎn) ^[2,6]。

2. 研究機(jī)制

IL2的生物學(xué)功能依賴于與IL2受體（IL2R）的結(jié)合，其作用具有劑量依賴性和細(xì)胞類型特異性，具體機(jī)制如下：

2.1 IL2受體的分型與功能差異

IL2R由CD25（α鏈）、CD122（β鏈）和CD132（γ鏈）組成，不同組合形成三類受體：

• 高親和力受體（CD25+CD122+CD132）：僅表達(dá)于Treg，對 IL2的親和力最高（Kd≈10?11 M）。低劑量IL2（如 0.3-1×10? IU/m2）即可通過該受體持續(xù)激活Treg，促進(jìn)其增殖、存活及功能維持（如FOXP3穩(wěn)定表達(dá) ^[4,5]。例如，在慢性GVHD患者中，低劑量IL2治療4周后，Treg 數(shù)量較基線增加8倍以上，且FOXP3 +細(xì)胞比例顯著升高 ^[4]。
• 中親和力受體（CD122+CD132）：表達(dá)于Teff、NK細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，親和力中等（Kd≈10?? M）。高劑量IL2（如600,000-720,000 IU/kg）可優(yōu)先激活該受體，通過增強(qiáng)細(xì)胞毒性分子（如穿孔素、顆粒酶）的表達(dá)，提升Teff和NK細(xì)胞的抗腫瘤/抗感染活性 ^[3,7]。
• 低親和力受體（CD122+CD132，無CD25）：親和力最低（Kd≈10?? M），主要在免疫激活后期發(fā)揮作用，參與免疫記憶的形成 ^[1]。

2.2 劑量依賴性的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)

高劑量IL2（HD-IL2）的免疫激活作用：

• 刺激Teff增殖與分化：增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷。在黑色素瘤研究中，HD-IL2聯(lián)合gp100疫苗使抗原特異性CD8+ T細(xì)胞數(shù)量增加，客觀緩解率（ORR）從6%提升至16% ^[3]。
• 激活NK細(xì)胞：可促進(jìn)NK細(xì)胞分泌 IFN-γ，增強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒性（ADCC）。例如，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中，IL2與抗GD2抗體聯(lián)合可顯著提高NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性 ^[8]。

低劑量IL2的免疫抑制作用：

• 選擇性擴(kuò)增Treg：通過維持Treg的FOXP3表達(dá)和抑制功能，降低過度免疫反應(yīng)。在HCV誘導(dǎo)的血管炎中，低劑量IL2使Treg占CD4+ T細(xì)胞的比例從基線的5%升至15%，同時(shí)抑制促炎因子（如 IL-17、TNF-α）的分泌 ^[9,10]。
• 調(diào)節(jié)免疫平衡：通過提高Treg:Tcon（常規(guī)T細(xì)胞）比值（從0.07升至0.39），抑制自身反應(yīng)性T 胞的活化。在慢性GVHD患者中，該比值升高與皮膚硬化、肝功能異常等癥狀改善顯著相關(guān) ^[4]。

2.3 與其他分子的協(xié)同機(jī)制

• 與疫苗聯(lián)合： 肽疫苗可激活抗原特異性T細(xì)胞，而IL2通過提供共刺激信號促進(jìn)其增殖，二者協(xié)同使黑色素瘤患者的中位總生存期從11.1個(gè)月延長至17.8個(gè)月 ^[3]。
• 與HDAC抑制劑聯(lián)合： 可抑制Treg的免疫抑制功能（如減少IL-10 分泌），與HD-IL2聯(lián)合后，mRCC患者的ORR從20-25%提升至37%，中位PFS從4.2個(gè)月延長至13.6個(gè)月 ^[2]。
• 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合：低劑量ipilimumab（抗 CTLA-4）可解除T細(xì)胞的免疫抑制，與HD-IL2協(xié)同激活Teff，在免疫耐藥的黑色素瘤中實(shí)現(xiàn)18.2%的ORR，且部分患者緩解持續(xù)超過37個(gè)月 ^[7]。

3. 信號通路

IL2通過與不同類型的受體結(jié)合激活特異性信號通路，其效應(yīng)因細(xì)胞類型和IL2劑量存在顯著差異：

3.1 JAK-STAT通路（主要調(diào)控Treg功能）

IL2與高親和力受體（CD25+CD122+CD132）結(jié)合后，招募并激活JAK1和JAK3激酶，促使STAT5磷酸化并形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控FOXP3、CD25等基因的表達(dá)，這是維持Treg存活、增殖及功能的核心通路 ^[8,15]。低劑量IL2可優(yōu)先激活該通路，在慢性GVHD患者中，治療4周后Treg中FOXP3的表達(dá)量較基線增加2.3倍，且這一效應(yīng)在持續(xù)治療中得以維持 ^[4]。

3.2 PI3K-Akt通路（主要調(diào)控細(xì)胞增殖與存活）

PI3K-Akt通路主要由中親和力受體（CD122+CD132）介導(dǎo)，IL2結(jié)合后通過Src家族激酶激活PI3K，生成PIP3并招募Akt使其磷酸化，進(jìn)而抑制凋亡分子（如Bad）并激活增殖相關(guān)基因（如Cyclin D1），最終促進(jìn)Teff和NK細(xì)胞的存活與增殖 ^[1]。在黑色素瘤治療中，高劑量IL2使Teff中磷酸化Akt水平升高1.8倍，細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki67+）增加40%，直接增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答 ^[3]。

3.3 MAPK通路（輔助調(diào)控免疫細(xì)胞活化）

IL2通過Ras-Raf-MEK-ERK級聯(lián)反應(yīng)激活該通路，尤其在高劑量IL2處理的Teff中顯著。ERK磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能 ^[1]。例如，在gp100疫苗聯(lián)合IL2的治療中，Teff分泌的IFN-γ較單藥IL2組增加2.1倍，與腫瘤殺傷活性增強(qiáng)直接相關(guān) ^[3]。

3.4 通路交叉調(diào)控

JAK-STAT與PI3K-Akt通路的平衡決定免疫應(yīng)答方向：低劑量IL2優(yōu)先激活JAK-STAT通路（Treg優(yōu)勢），高劑量則同時(shí)激活PI3K-Akt通路（Teff優(yōu)勢） ^[1]。此外，IL2激活的STAT5可與NF-κB通路協(xié)同，在NK細(xì)胞中上調(diào)穿孔素等細(xì)胞毒性分子的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫效應(yīng) ^[8]。

4. 相關(guān)疾病

IL2的異常調(diào)控會導(dǎo)致免疫失衡、信號通路紊亂等，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)：

4.1 惡性腫瘤?

4.1.1 腎細(xì)胞癌（RCC）

腫瘤微環(huán)境中IL2信號的減弱是RCC免疫逃逸的重要機(jī)制：腫瘤細(xì)胞可分泌IL-10等抑制因子，下調(diào)T細(xì)胞表面CD122的表達(dá)，導(dǎo)致Teff對IL2的敏感性降低，抗腫瘤免疫應(yīng)答減弱 ^[2,11]。HD-IL2單藥治療轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞RCC的ORR為20-25%，中位PFS4.2個(gè)月，但完全緩解患者生存期可超5年；與entinostat聯(lián)合后ORR提升至37%，中位PFS延長至13.6個(gè)月，因entinostat可逆轉(zhuǎn)Treg的免疫抑制功能，增強(qiáng)IL2對Teff的激活 ^[2,11]。

4.1.2 黑色素瘤

部分黑色素瘤細(xì)胞通過突變或表觀修飾抑制IL2通路相關(guān)基因（如JAK3、STAT5）的表達(dá)，使Teff增殖受阻，同時(shí)腫瘤浸潤Treg高表達(dá)CD25，競爭性結(jié)合IL2，進(jìn)一步削弱免疫應(yīng)答 ^[3,7]。HD-IL2聯(lián)合gp100肽疫苗治療HLA-A0201陽性患者的ORR為16%，高于單藥HD-IL2的6%，因疫苗激活的抗原特異性T細(xì)胞更易響應(yīng)IL2的增殖信號；對免疫耐藥患者，HD-IL2聯(lián)合低劑量ipilimumab和nivolumab的ORR為18.2%，因檢查點(diǎn)抑制劑可解除T細(xì)胞的“剎車”，與IL2協(xié)同恢復(fù)抗腫瘤活性 ^[3,7]。

4.1.3 神經(jīng)母細(xì)胞瘤

神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面高表達(dá)GD2抗原，但其微環(huán)境中IL2濃度不足，導(dǎo)致NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)受限 ^[8]。dinutuximab聯(lián)合IL2和GM-CSF可增強(qiáng)NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)，但SIOPEN試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)dinutuximab相比，添加IL2并未顯著提高3年無事件生存率（56%vs60%），且3-4級毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)生率更高（11-13%vs3-6%），可能因IL2過度激活單核細(xì)胞釋放炎癥因子 ^[8]。

4.2 自身免疫病與移植相關(guān)疾病

4.2.1 慢性移植物抗宿主?。℅VHD）

異基因造血干細(xì)胞移植后，供體來源的Teff因IL2信號亢進(jìn)而攻擊宿主組織，同時(shí)Treg數(shù)量或功能缺陷（如FOXP3表達(dá)不穩(wěn)定），無法有效抑制過度免疫 ^[4]。對糖皮質(zhì)激素耐藥的患者，每日皮下注射IL2（1×10?IU/m2）8周后，52%患者達(dá)到部分緩解，因IL2優(yōu)先擴(kuò)增Treg，使Treg:Tcon比值從0.07升至0.39，恢復(fù)免疫平衡 ^[4]。

4.2.2 HCV誘導(dǎo)的血管炎

HCV感染可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生cryoglobulin，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和中性粒細(xì)胞，同時(shí)Treg功能受損（IL2-JAK-STAT5通路活性降低），導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞過度活化 ^[9,10]。10例患者接受IL2治療后，8例癥狀改善，因IL2增強(qiáng)Treg的FOXP3表達(dá)和抑制功能，降低炎癥基因（TNF-α、IL-6）的表達(dá) ^{[9,10]。}

4.2.3 多發(fā)性硬化（MS）

MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中浸潤的T細(xì)胞對IL2的敏感性異常升高，通過PI3K-Akt通路過度增殖，同時(shí)NK細(xì)胞因IL2供應(yīng)不足而功能低下，無法清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞 ^[12]?？笴D25抗體（daclizumab）可阻斷IL2與Treg的結(jié)合，使游離IL2優(yōu)先激活NK細(xì)胞，減少T細(xì)胞浸潤，臨床試驗(yàn)顯示其使年復(fù)發(fā)率從0.46降至0.21 ^[12]。

4.3 感染性疾病

4.3.1 HIV感染

HIV可靶向破壞CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致IL2分泌減少，同時(shí)病毒蛋白（如Nef）可干擾IL2R的組裝，使剩余CD4+T細(xì)胞對IL2的應(yīng)答減弱，免疫重建受阻 ^[13]。IL2可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，但I(xiàn)NSIGHT-ESPRIT試驗(yàn)顯示，IL2聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療并未降低機(jī)會性感染或死亡風(fēng)險(xiǎn)；僅在基線CD4+T細(xì)胞<200/μL的亞組中，IL2治療使主要終點(diǎn)事件減少22%，因低水平CD4+T細(xì)胞更依賴IL2進(jìn)行恢復(fù) ^[13]。

5. 藥物最新研究進(jìn)展

近期，IL-2藥物研發(fā)取得了多項(xiàng)重要進(jìn)展。Nektar Therapeutics公司開發(fā)的新型IL-2類藥物Rezpegaldesleukin在治療中至重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床試驗(yàn)中取得成功，顯著降低了濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI），并顯示出良好的安全性。Teva與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成合作，共同開發(fā)TEV-56278，這是一種抗PD-1抗體與IL-2融合的免疫療法，旨在提高抗腫瘤活性并降低毒性。Asher Bio的IL-2候選藥物AB248也正在進(jìn)行1a/1b期臨床試驗(yàn)，用于治療多種晚期實(shí)體瘤，并計(jì)劃與雙特異性T細(xì)胞接合劑聯(lián)合用于小細(xì)胞肺癌。還有多款I(lǐng)L-2藥物處于臨床前或臨床研究階段，部分列舉如下：

*數(shù)據(jù)來源于Patsnap

通過優(yōu)化IL-2的靶向性和劑量，研究人員正在努力克服傳統(tǒng)IL-2療法的副作用，同時(shí)探索其在更多疾病中的應(yīng)用潛力。

6. 華美生物IL-2相關(guān)產(chǎn)品推薦

● IL-2重組蛋白

Recombinant Human Interleukin-2 (IL2) (Active); CSB-MP011629HU

Recombinant Mouse Interleukin-2 (Il2) (Active); CSB-MP011629MOd9

● IL-2抗體

IL2 Antibody; CSB-PA011629LA01HU

Immunohistochemistry of paraffin-embedded human colon cancer using CSB-PA011629LA01HU at dilution of 1:100

● IL-2 ELISA試劑盒

Human Interleukin 2,IL-2 ELISA kit; CSB-E04626h

Mouse Interleukin 2,IL-2 ELISA kit; CSB-E04627m