【第44期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-06-18 13:17:03
01.靶點(diǎn) STAT5
應(yīng)用：癌癥
來(lái)源：An engineered viral protein rewires signaling pathways to activate STAT5 and prevent T cell suppression.SCI IMMUNOL,2025 May 23
圖源：http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adn9633[1]
2025年5月23日，密歇根大學(xué)Adam Courtney教授課題組在《Science Immunology》發(fā)表研究論文，揭示利用皰疹病毒蛋白重編程T細(xì)胞信號(hào)通路，激活STAT5以增強(qiáng)T細(xì)胞在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的生存與功能。研究發(fā)現(xiàn)猴皰疹病毒的TIP可激活酪氨酸激酶LCK，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白磷酸化。工程改造的TIP片段能結(jié)合LCK并激活STAT5，使CD8+ T細(xì)胞在缺乏外源性IL-2時(shí)仍保持良好生存與效應(yīng)功能。在荷瘤小鼠模型中，表達(dá)STAT5激活因子的T細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的體內(nèi)持久性與抗腫瘤效應(yīng)，且阻斷了T細(xì)胞耗竭相關(guān)分子上調(diào)。這一新策略為下一代細(xì)胞免疫治療提供重要補(bǔ)充。
02.靶點(diǎn) UBL7
應(yīng)用：治療男性不育癥（male infertility）的潛在靶點(diǎn)??
來(lái)源：UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes.Nat Commun,2025 Apr 23
圖源：10.1038/s41467-025-59209-z[2]
北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王鳳超實(shí)驗(yàn)室在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示UBL7在精子發(fā)生中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，UBL7作為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的“穿梭因子”，通過(guò)保護(hù)關(guān)鍵底物不被過(guò)度降解，確保精子結(jié)構(gòu)正常形成。Ubl7敲除小鼠表現(xiàn)出精子形態(tài)異常，如頭尾連接器結(jié)構(gòu)混亂等。通過(guò)IP-MS等技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)UBL7參與VCP復(fù)合體的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制過(guò)程，降低蛋白酶體對(duì)底物的降解速率。該研究進(jìn)一步證明了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控對(duì)精子后期變形過(guò)程的重要性，為理解精子發(fā)生機(jī)制提供了新見(jiàn)解。
03.靶點(diǎn) ARID1A
應(yīng)用：結(jié)直腸癌
來(lái)源：ARID1A loss enhances sensitivity to c-MET inhibition by dual targeting of GPX4 and iron homeostasis, inducing ferroptosis.Cell Death Differ,2025 May 14
圖源：10.1038/s41418-025-01510-x[3]
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院和澳門大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Death and Differentiation》上發(fā)表研究，揭示了ARID1A缺失與c-MET抑制之間的合成致死效應(yīng)及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A缺失顯著提高了c-MET抑制劑對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的療效。機(jī)制上，ARID1A和c-MET共同調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NRF2的活性，進(jìn)而影響鐵死亡關(guān)鍵因子GPX4的表達(dá)。ARID1A失活會(huì)降低c-MET表達(dá)，減少NRF2與GPX4啟動(dòng)子的結(jié)合，導(dǎo)致GPX4轉(zhuǎn)錄抑制，使細(xì)胞依賴殘存的c-MET信號(hào)維持GPX4表達(dá)以逃避鐵死亡。此外，ARID1A缺失還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池積累，增強(qiáng)對(duì)鐵死亡的敏感性。抑制c-MET信號(hào)進(jìn)一步削弱GPX4表達(dá)，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽耗竭，最終誘導(dǎo)鐵死亡。這一發(fā)現(xiàn)為ARID1A缺失型結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療提供了新的靶向策略。
04.靶點(diǎn) ADCY7
應(yīng)用：無(wú)菌性炎癥（Sterile Inflammation）
來(lái)源：Eukaryotic ADCY7 catalyzes the productionof c-di-AMP to activate the NLRP3inflammasome.Nat Chem Biol,2025 May 26
圖源：10.1038/s41589-025-01919-y[4]
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院夏朋延、劉小云和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所王碩團(tuán)隊(duì)在《Nature Chemical Biology》發(fā)表研究，揭示了ADCY7在TLR9誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活中通過(guò)催化生成c-di-AMP發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。研究通過(guò)CRISPR/Cas9篩選發(fā)現(xiàn)ADCY7在小鼠原代BMDM細(xì)胞中對(duì)TLR9誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活至關(guān)重要。ADCY7不僅能催化生成cAMP，還能生成c-di-AMP，后者直接與NLRP3結(jié)合，促進(jìn)炎癥小體組裝和激活。激活的TLR9可直接結(jié)合并激活A(yù)DCY7，促使c-di-AMP生成。小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，ADCY7缺失可緩解由TLR9激活劑引起的損傷，提高小鼠生存率。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了ADCY7催化c-di-AMP生成調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的新機(jī)制，還為無(wú)菌性炎癥的治療提供了潛在靶點(diǎn)。
05.靶點(diǎn) YTHDF1
應(yīng)用：延緩衰老和干預(yù)年齡相關(guān)疾病
來(lái)源：YTHDF1 differentiates the contributing roles of mTORC1 in aging.Mol Cell,
2025 Jun 05
圖源：10.1016/j.molcel.2025.05.003.Mol Cell,2025 Jun 05[5]
深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部劉寶華團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cell》雜志上發(fā)表研究，揭示了YTHDF1通過(guò)調(diào)控mTORC1-SREBP2-膽固醇合成通路影響衰老進(jìn)程的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF1蛋白在衰老細(xì)胞和組織中顯著減少，其敲除會(huì)促進(jìn)細(xì)胞衰老和小鼠早衰。機(jī)制上，YTHDF1通過(guò)溶酶體膜蛋白LAMP2B錨定TSC2復(fù)合體至溶酶體，抑制mTORC1活性，這一功能獨(dú)立于其經(jīng)典的m6A閱讀功能。YTHDF1缺失導(dǎo)致mTORC1-SREBP2軸過(guò)度激活，促進(jìn)膽固醇合成基因表達(dá)，進(jìn)而加速衰老。該研究不僅為m6A結(jié)合蛋白的多功能性提供了新證據(jù)，還為延緩衰老和干預(yù)年齡相關(guān)疾病提供了新靶點(diǎn)。
06.靶點(diǎn) HDAC1、HDAC2
應(yīng)用：肝母細(xì)胞瘤（Hepatoblastoma）??
來(lái)源：Divergent WNT signaling and drug sensitivity profiles within hepatoblastoma tumors and organoids.Nat Commun,2024 11 20
圖源：10.1038/s41467-024-52757-w[6]
中山大學(xué)楊躍東教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶大學(xué)、華為、新格元生物科技，依托國(guó)家超算廣州中心“天河星逸”超算系統(tǒng)，在《Nature Communications》發(fā)表研究論文，揭示肝母細(xì)胞瘤（Hepatoblastoma）中WNT信號(hào)通路異質(zhì)性與藥物敏感性的關(guān)聯(lián)。?? 研究通過(guò)單細(xì)胞RNA-seq/ATAC-seq和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤存在兩種分子亞型：1）“胎兒型”腫瘤細(xì)胞富集肝臟特異性WNT靶基因（如代謝相關(guān)基因），并依賴HNF4A轉(zhuǎn)錄調(diào)控；2）“胚胎型”腫瘤細(xì)胞高表達(dá)經(jīng)典WNT靶基因（如AXIN2, LEF1），且LEF1活性顯著。兩種亞型對(duì)靶向藥物敏感性不同：胚胎型對(duì)FGFR抑制劑敏感，胎兒型對(duì)EGFR抑制劑敏感。值得注意的是，高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑（如Romidepsin）對(duì)所有亞型均表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，提示HDAC1/2是潛在廣譜治療靶點(diǎn)。
07.靶點(diǎn) GATA3
應(yīng)用：乳腺癌
來(lái)源：GATA3 differentially regulates the transcriptome via zinc finger 2-modulated phase separation.Cell Rep,2025 May 27
圖源：10.1016/j.celrep.2025.115702[7]
南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳禮明教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》發(fā)表研究，揭示GATA3通過(guò)其DNA結(jié)合域中鋅指結(jié)構(gòu)域2（ZnF2）調(diào)節(jié)的相分離差異化調(diào)控乳腺癌相關(guān)和免疫相關(guān)基因表達(dá)的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，GATA3的ZnF2中的精氨酸殘基R329和R330是調(diào)控相分離的關(guān)鍵位點(diǎn)，其突變顯著增加核內(nèi)凝聚體數(shù)量，并破壞其與DNA的相互作用。攜帶ZnF2缺陷突變的乳腺癌患者預(yù)后顯著優(yōu)于野生型。ZnF2突變通過(guò)降低組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1的穩(wěn)定性，減少異染色質(zhì)標(biāo)志H3K9me3的沉積，重塑染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài)，促進(jìn)免疫相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)“DBD僅錨定染色質(zhì)”的認(rèn)知，提出了“DBD雙向調(diào)控相分離與轉(zhuǎn)錄輸出”的新范式，為乳腺癌治療提供了新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。
產(chǎn)品推薦
| 靶點(diǎn) | 重組蛋白 | 貨號(hào) |
| ADCY7 | Recombinant Human Adenylate cyclase type 7 (ADCY7), partial | CSB-MP001343HU |
| ARID1A | Recombinant Human AT-rich interactive domain-containing protein 1A (ARID1A), partial | CSB-EP002058HU1 |
| GATA3 | Recombinant Human Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 (GATA3) | CSB-MP009276HU |
| HDAC1 | Recombinant Human Histone deacetylase 1 (HDAC1) | CSB-EP010235HU |
| HDAC2 | Recombinant Mouse Histone deacetylase 2 (Hdac2) | CSB-EP010238MO |
| STAT5A | Recombinant Human Signal transducer and activator of transcription 5A (STAT5A) | CSB-MP022814HU |
| UBL7 | Recombinant Human Ubiquitin-like protein 7 (UBL7) | CSB-MP850429HU |
| YTHDF1 | Recombinant Human YTH domain-containing family protein 1 (YTHDF1) | CSB-YP874843HU |
| ADCY7 | Recombinant Human Adenylate cyclase type 7 (ADCY7), partial | CSB-MP001343HU |
參考文獻(xiàn)
[1]An engineered viral protein rewires signaling pathways to activate STAT5 and prevent T cell suppression.SCI IMMUNOL,2025 May 23
[2]UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes.Nat Commun,2025 Apr 23
[3]ARID1A loss enhances sensitivity to c-MET inhibition by dual targeting of GPX4 and iron homeostasis, inducing ferroptosis.Cell Death Differ,2025 May 14
[4]Eukaryotic ADCY7 catalyzes the productionof c-di-AMP to activate the NLRP3inflammasome.Nat Chem Biol,2025 May 26
[5]YTHDF1 differentiates the contributing roles of mTORC1 in aging.Mol Cell,2025 Jun 05
[6]Divergent WNT signaling and drug sensitivity profiles within hepatoblastoma tumors and organoids.Nat Commun,2024 11 20
[7]GATA3 differentially regulates the transcriptome via zinc finger 2-modulated phase separation.Cell Rep,2025 May 27
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