【第43期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選

日期：2025-06-10 16:51:31

01.靶點 SLC25A10
應用：前列腺癌
來源：Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

圖源：10.1038/s41420-025-02528-3[1]

華中科技大學和上海交通大學研究人員在《Cell Death Discovery》發表研究，揭示SLC25A10在前列腺癌中的新致癌作用。研究發現，SLC25A10在前列腺癌組織中顯著上調，與不良預后相關。SLC25A10通過與p62直接相互作用，抑制自噬并促進鐵死亡的易感性，加劇線粒體功能障礙。破壞SLC25A10/p62/KEAP1/Nrf2信號軸可重新激活自噬并抑制前列腺癌細胞生長。該研究為晚期前列腺癌治療提供了新的靶向治療途徑。

02.靶點 FGFR4
應用：橫紋肌肉瘤
來源：PAX translocations remodel mitochondrial metabolism through altered leucine usage in rhabdomyosarcoma.Cell,2025 May 15

圖源：10.1016/j.cell.2025.03.008[2]

紐約大學醫學院Brian David Dynlacht、Bhargab Kalita及圣裘德兒童研究醫院Elizabeth Stewart等在《Cell》發表研究，揭示PAX3/7-FOXO1融合蛋白在肺泡橫紋肌肉瘤（ARMS）中的關鍵作用。研究構建了肌肉祖細胞中表達PAX融合蛋白的模型，發現其通過重塑染色質結構，激活超級增強子驅動關鍵致癌基因表達，并調控線粒體代謝基因，增強氧化磷酸化活性。研究還發現ARMS腫瘤細胞對亮氨酸代謝的依賴性，限制亮氨酸攝入可抑制腫瘤細胞增殖。此外，FGFR4抑制劑與線粒體翻譯抑制劑聯合治療在臨床前研究中表現出顯著的抗腫瘤效果。

03.靶點 APOBEC3
應用：乳腺癌
來源：APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer.Nat Genet,2025 May 16

圖源：10.1038/s41588-025-02187-1[3]

《Nature Genetics》發表的研究揭示了APOBEC3酶家族在乳腺癌耐藥性中的關鍵作用。通過對3880份乳腺癌患者腫瘤樣本的基因組分析，研究人員發現APOBEC3介導的突變是乳腺癌中最普遍的主導突變過程，尤其在轉移性乳腺癌中更為常見。實驗表明，APOBEC3酶（特別是A3A和A3B）在藥物治療壓力下，能加速乳腺癌細胞獲得對多種抗癌藥物的耐藥性。研究還發現，APOBEC3偏好攻擊特定基因，如PIK3CA、RB1等，這些基因的突變與耐藥性密切相關。此外，APOBEC3的活動可能在治療前就已存在，其突變特征有望成為預測耐藥風險的生物標志物。

04.靶點 DGAT2
應用：阿爾茨海默病
來源：Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease.Immunity,2025 May 14

圖源：10.1016/j.immuni.2025.04.029[4]

美國普渡大學Gaurav Chopra研究組和克利夫蘭診所Dimitrios Davalos研究組在《Immunity》發表研究，揭示了阿爾茨海默病（AD）中β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導小膠質細胞脂滴（LDs）形成并導致功能障礙的機制。研究發現，Aβ暴露后，小膠質細胞中LDs含量增加，吞噬能力降低。二酰基甘油-酰基轉移酶2（DGAT2）是Aβ誘導LDs形成的關鍵酶，其在AD患者和5xFAD小鼠腦組織中表達升高。抑制DGAT2可恢復小膠質細胞對Aβ的吞噬能力，減少Aβ斑塊負荷和神經元損傷，為AD治療提供了新的潛在靶點。

05.靶點 THSD4
應用：衰老相關脫發
來源：THSD4 promotes hair growth by facilitating dermal papilla and hair matrix interactions.Theranostics,2025

圖源：10.7150/thno.103221[5]

重慶大學雷明星教授團隊在《Theranostics》發表研究，揭示了THSD4在毛發生長中的作用機制。研究發現，隨著衰老，毛乳頭（DP）細胞外基質（ECM）中的THSD4表達顯著減少，影響毛囊生長。通過皮膚類器官和小鼠模型驗證，THSD4通過促進毛發基質細胞增殖和增強上皮-間充質相互作用來促進毛發生長。此外，研究還發現低溫暴露可上調THSD4表達，促進老化毛囊中的毛發生長。這一發現為通過調節ECM成分和外部環境因素來解決衰老過程中的脫發問題提供了潛在途徑。

06.靶點 LRRC25
應用：實體瘤
來源：Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target.Cell Rep,2025 May 27

圖源：10.1016/j.celrep.2025.115631[6]

天津醫科大學基礎醫學院蔡志剛教授課題組在《Cell Reports》發表研究，揭示髓系特異膜蛋白LRRC25在腫瘤微環境中的功能。研究發現，LRRC25在髓系免疫細胞中特異性表達，具有促進腫瘤生長的功能。通過構建LRRC25敲除小鼠模型，發現其腫瘤生長受到抑制，表明LRRC25的缺失能恢復腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的抗腫瘤功能。單細胞RNA測序分析顯示，LRRC25缺失的TAM通過重編程自身屬性，指導CD8+ T細胞恢復腫瘤殺傷功能。該研究為腫瘤免疫治療提供了新的潛在靶點。

07.靶點 RING1
應用：感染性炎癥疾病
來源：RING1 dictates GSDMD-mediated inflammatory response and host susceptibility to pathogen infection.Cell Death Differ,2025 May 14

圖源：10.1038/s41418-025-01527-2[7]

復旦大學李繼喜教授團隊在《Cell Death & Differentiation》發表研究，揭示RING1通過泛素化降解焦亡關鍵蛋白GSDMD，調控宿主對病原體感染的炎癥反應。研究發現，RING1直接結合GSDMD，催化其K48連接型泛素化修飾，促進其降解，抑制細胞焦亡及炎癥因子釋放。動物實驗表明，RING1缺失加劇脂多糖誘導的敗血癥死亡率，升高沙門氏菌感染后脾臟細菌載量，且在結核桿菌感染模型中加重肺部炎癥擴散。利用小分子抑制劑阻斷RING1活性，證實其通過降解GSDMD調控焦亡的分子機制，為靶向干預提供了實驗依據。

08.靶點 FGF21
應用：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎
來源：FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver.Cell Metab,2025 May 13

圖源：10.1016/j.cmet.2025.04.014[8]

美國愛荷華大學Matthew J. Potthoff團隊在《Cell Metabolism》發表研究，揭示成纖維細胞生長因子21（FGF21）通過腦肝軸逆轉代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的機制。研究發現，FGF21通過作用于中樞神經系統中的谷氨酸能神經元和肝細胞，降低肝臟甘油三酯和膽固醇水平，逆轉肝纖維化。具體而言，FGF21通過增加肝臟交感神經活動，減少從頭脂肪生成，降低肝臟甘油三酯水平。這一發現為MASH的治療提供了新思路，表明FGF21通過協同作用于大腦和肝臟來改善MASH癥狀。

09.靶點 IGFBP7
應用：慢性腎臟病
來源：Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis.Mol Ther,2025 May 08

圖源：10.1016/j.ymthe.2025.05.013[9]

安徽醫科大學孟曉明教授團隊在《Molecular Therapy》發表研究，揭示IGFBP7在慢性腎臟病（CKD）中的作用機制。研究發現，IGFBP7在腎小管上皮細胞中通過靶向結合丙酮酸激酶M2（PKM2）并促進其乙酰化入核，激活SREBP1依賴性脂質生成，推動腎臟纖維化。團隊構建的IGFBP7敲除小鼠模型顯示，IGFBP7缺失可減輕腎纖維化，而其表達恢復則加劇纖維化。此外，研究還發現哮喘藥物沙美特羅可拮抗IGFBP7功能，減輕纖維化。這一發現為靶向IGFBP7治療CKD提供了理論依據。

10.靶點 METTL3
應用：胃癌
來源：METTL3 inhibition restores PD-L1 expression and CD8+ T-cell cytotoxic function in immunotherapy treated gastric cancer.Cancer Immunol Res,2025 Apr 29

圖源：10.1158/2326-6066.CIR-24-1179[10]

甘肅中醫藥大學劉永琦教授團隊在《Cancer Immunology Research》發表研究，揭示METTL3在胃癌免疫治療中的作用。研究發現，METTL3通過m6A-YTHDF2軸負向調控PD-L1表達，抑制METTL3可恢復CD8+ T細胞的浸潤和殺傷能力。通過敲低、過表達或抑制胃癌細胞中的METTL3，研究證實其對PD-L1表達的負調控作用，并通過表觀遺傳學方法證明METTL3介導PD-L1 mRNA的3′-UTR區m6A修飾，誘導其降解。臨床胃癌組織芯片分析顯示，PD-L1表達與METTL3、YTHDF2呈顯著負相關。在荷瘤小鼠體內，METTL3抑制劑STM2457與PD-1單抗聯合重塑了腫瘤微環境，顯著抑制腫瘤生長，并上調PD-L1表達及促進CD8+ T細胞浸潤。該研究為胃癌抗PD-1/PD-L1免疫療法提供了新的思路與方法。

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FGF21	Recombinant Human Fibroblast growth factor 21 (FGF21)	CSB-EP008627HU
FGFR4	Recombinant Human Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), partial	CSB-MP008648HU1
IGFBP7	Recombinant Human Insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7)	CSB-MP620956HUd9
LRRC25	Recombinant Human Leucine-rich repeat-containing protein 25 (LRRC25), partial	CSB-MP854030HU
METTL3	Recombinant Human N6-adenosine-methyltransferase catalytic subunit (METTL3)	CSB-EP773027HU
RING1	Recombinant Mouse E3 ubiquitin-protein ligase RING1 (Ring1)	CSB-MP019729MO
SLC25A10	Recombinant Human Mitochondrial dicarboxylate carrier (SLC25A10), partial	CSB-MP883371HU1
THSD4	Recombinant Human Thrombospondin type-1 domain-containing protein 4 (THSD4), partial	CSB-MP744393HU
UQCRC1	Recombinant Human Cytochrome b-c1 complex subunit 1, mitochondrial (UQCRC1)	CSB-MP025667HU

參考文獻
[1]Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

[2]PAX translocations remodel mitochondrial metabolism through altered leucine usage in rhabdomyosarcoma.Cell,2025 May 15

[3]APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer.Nat Genet,2025 May 16

[4]Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease.Immunity,2025 May 14

[5]THSD4 promotes hair growth by facilitating dermal papilla and hair matrix interactions.Theranostics,2025

[6]Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target.Cell Rep,2025 May 27

[7]RING1 dictates GSDMD-mediated inflammatory response and host susceptibility to pathogen infection.Cell Death Differ,2025 May 14

[8]FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver.Cell Metab,2025 May 13

[9]Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis.Mol Ther,2025 May 08

[10]METTL3 inhibition restores PD-L1 expression and CD8+ T-cell cytotoxic function in immunotherapy treated gastric cancer.Cancer Immunol Res,2025 Apr 29

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