【30期】前沿靶點速遞：每周醫學研究精選

日期：2025-03-04 15:13:21

01.靶點：USP9X
應用：中樞神經系統血管屏障功能障礙相關疾病
來源：Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling
for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31

圖源：10.1016/j.devcel.2025.01.009[1]

天津醫科大學王曉虹教授團隊在《Developmental Cell》發表研究，揭示去泛素酶 USP9X 通過調控 Wnt 信號通路，影響中樞神經系統（CNS）血管形成和屏障功能維持。研究發現，USP9X 可去除 β-catenin 的 K48 鏈泛素化，穩定其蛋白水平，維持 Wnt 信號活性。利用血管內皮細胞特異性 USP9X 敲除小鼠，發現內皮細胞中 USP9X 缺失會導致 CNS 血管發育缺陷，且 USP9X 在成年小鼠中維持血腦屏障（BBB）和血視網膜屏障（BRB）完整性，對其他器官血管屏障無顯著影響。此外，USP9X 缺失會加劇腦出血模型中的 BBB 破壞和氧誘導視網膜病變模型中的病理性新生血管形成和血管滲漏。該研究提示 USP9X 為 CNS 血管發育和穩態維持的重要調節因子，為相關疾病治療提供新潛在靶點。

02.靶點：Listerin
應用：帕金森病的潛在治療靶點
來源： Listerin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14

Listerin與α-突觸核蛋白（α-syn）相互作用并降低其蛋白水平

圖源：10.1126/sciadv.adp3672[2]

山東大學高成江教授團隊在《Science Advances》發表研究，揭示泛素連接酶 Listerin 通過 ESCRT 途徑促進 α-突觸核蛋白降解，緩解帕金森病。α-突觸核蛋白的異常積累是帕金森病的關鍵病理特征，該研究發現 Listerin 與 α-突觸核蛋白相互作用并介導其 K27 位泛素化，促進其在核內體內的分選和降解。實驗表明，Listerin 表達增加可降低 α-突觸核蛋白水平，減輕細胞毒性；在帕金森病小鼠模型中，Listerin 缺失加重癥狀，而過表達 Listerin 則改善行為學表現和病理進展，為治療帕金森病提供新潛在靶點。

03.靶點：ADAR1
應用：前列腺癌的潛在治療靶點
來源：Targeting ADAR1 with a small molecule for the treatment of prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10

圖源：https://www.nature.com/articles/s43018-025-00907-4[3]

中國藥科大學楊鵬等研究人員在《Nature Cancer》發表研究，發現高表達的 ADAR1 是前列腺癌的重要致癌靶點，并開發出小分子 ADAR1 抑制劑 ZYS-1。該抑制劑能直接結合 ADAR1，抑制其脫氨酶活性，通過特異性抑制 ADAR1 激活腫瘤干擾素信號，顯著抑制體內腫瘤生長和轉移，且能增強抗腫瘤免疫，與免疫療法組合時效果更強。研究還揭示 ADAR1 以編輯依賴的方式抑制 MTDH 翻譯，驅動前列腺癌細胞增殖和侵襲。該發現表明 ADAR1 是前列腺癌的藥物靶點，其抑制劑對廣譜惡性腫瘤有治療潛力。

04.靶點：RPAP2
應用：肝細胞癌的潛在治療靶點
來源：The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11

圖源：10.1002/advs.202404718[4]

浙江大學趙永超研究員團隊與熊秀芳副教授、梁廷波教授、崔丹蕊團隊合作，在《Advanced Science》發表研究，揭示 FBXW7-RPAP2 軸在肝癌發生和肝臟細胞命運決定中的關鍵作用。研究發現 RPAP2 在肝癌中高表達，與不良預后相關，其促癌特性通過 FBXW7 靶向降解來抑制肝癌細胞生長。RPAP2 的蛋白穩定性受 FBXW7 負向調控及 HSP90 和 USP7 正向調控。FBXW7-RPAP2 軸不僅影響肝癌細胞生長，還決定肝臟細胞分化命運，為靶向 RPAP2 的抗肝癌治療提供新策略。

05.靶點：Lp(a)
應用：動脈粥樣硬化性心血管疾病及其并發癥
來源：Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11

脂蛋白(a)的結構及其致動脈粥樣硬化機制

圖源：10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210[5]

《循環》雜志綜述指出，脂蛋白（a）[Lp(a)] 作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要獨立危險因素，正成為藥物干預的關鍵靶點。Lp(a) 水平個體間差異大，主要受基因影響，全球約 20%~30% 人口 Lp(a) 水平升高。Lp(a) 與多種心血管疾病相關，其致動脈粥樣硬化性是 LDL 的 5~6 倍。目前雖無專門獲批用于降低 Lp(a) 的藥物，但多種藥物研發展現潛力，如 PCSK9 抑制劑、siRNA 藥物及反義寡核苷酸等。部分現有降脂藥也可降低 Lp(a) 水平。多個指南建議成年人至少進行一次 Lp(a) 檢測，高危人群應更早檢測。對于 Lp(a) 升高患者，除生活方式調整外，還可使用降脂藥，部分需脂蛋白單采治療。Lp(a) 作為心血管疾病重要危險因素的地位已獲認可，其檢測和治療有望在預防心血管疾病中發揮更大作用。

06.靶點：GUK1
應用：ALK基因重排的非小細胞肺癌
來源：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28

圖源：10.1016/j.cell.2025.01.024[6]

哈佛大學醫學院 2025 年 2 月 6 日在《Cell》發表的研究，發現 GDP 合成酶 GUK1 的激活可為肺癌細胞生長提供代謝動力。研究針對 ALK 基因重排引起的肺癌，通過磷酸化蛋白質組學篩選確定 GUK1 為 ALK 信號傳導靶點，證實 ALK 與 GUK1 結合并磷酸化其 Y74 位點，促進 GDP 合成，對腫瘤生長重要。GUK1 磷酸化還通過調控 Ras-GTP 負載影響 MAPK 信號通路。該發現揭示肺癌代謝脆弱性，GUK1 有望成新型癌癥療法靶點。

07.靶點：SLFN11
應用：DNA損傷敏感性癌癥?（如小細胞肺癌、肝細胞癌、BRCA突變腫瘤）
來源：SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30

圖源：10.1016/j.molcel.2025.01.008[7]

日本慶應大學 Junko Murai 團隊在《Molecular Cell》發表文章，揭示 SLFN11 通過損害核糖體生物合成（RiBi）來誘導 TP53 非依賴性凋亡的新機制。SLFN11 是一種與 DNA 復制靶向抗癌藥物敏感性密切相關的基因，其編碼蛋白具有 RNA 酶活性，能抑制蛋白質合成并引發復制應激。研究發現，在復制應激條件下，SLFN11 能選擇性抑制新生 RNA 合成，特別是 rRNA 合成，導致核糖體生物合成受損，進而抑制整體翻譯，消耗短壽命蛋白如 MCL1，最終誘導細胞凋亡。這一機制被稱為 RIMA（RiBi 受損 - MCL1 減少 - 凋亡）。此外，SLFN11 誘導的凋亡在多種癌細胞系中具有普適性，且與 RiBi 受損和 rRNA 合成抑制密切相關，為開發新的抗癌治療策略提供了潛在靶點。

08.靶點：FXR
應用：肝膽疾病、代謝綜合征、腸道炎癥及癌癥
來源：Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19

在秀麗隱桿線蟲和小鼠中，OCA通過直接和/或間接激活FXR介導的解毒來延長壽命和改善健康。

圖源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.01.006[8]

上海中醫藥大學研究團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》發表成果，揭示靶向核受體 FXR 的抗衰老機制。研究利用秀麗隱桿線蟲和早衰小鼠模型，發現 FXR 激動劑如奧貝膽酸及中藥化合物桑皮黃酮，能通過激活 FXR 及其同源核受體，調節解毒基因表達，改善線蟲和小鼠的健康壽命與自然壽命。代謝組學分析顯示，FXR 激活可增加小鼠肝臟中 PXR 內源激動劑水平，增強解毒與代謝功能，從而發揮抗衰老作用。該研究為抗衰老治療提供新靶點，具有潛在應用價值。

09.靶點：PPP6C
應用：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎及其相關肝纖維化
來源：Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11

圖源：10.1016/j.jhep.2025.02.003[9]

中國科學院上海營養與健康研究所李于團隊在《Journal of Hepatology》發表研究，發現 PPP6C 介導 FGF21 治療肝纖維化與代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的新機制。研究構建了肝臟肝細胞特異性 FGF21 輔受體 βKlotho 敲除小鼠，發現肝細胞中 βKlotho 對 FGF21 改善 MASH 的效果至關重要。通過蛋白質相互作用質譜技術，鑒定出 PPP6C 為肝細胞內 FGF21 的直接下游靶點，其與 βKlotho 結合響應 FGF21 信號，介導 FGF21 對 MASH 的調控。進一步研究發現，FGF21 促使 βKlotho、PPP6C 與 TSC2 形成三元復合物，激活 PPP6C 磷酸酶活性，降低 TSC2 磷酸化水平，抑制 mTORC1 信號通路活性，促進脂質合成和脂肪酸氧化基因的關鍵調控轉錄因子 TFE3 和 Lipin1 核轉位，從而調控 MASH 疾病進程。該研究確定 PPP6C 為肝細胞中 FGF21 信號調節 MASH 發展的直接靶點，提示靶向肝細胞 PPP6C 活性可能為治療肝纖維化和 MASH 提供新潛在靶點。

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靶點	重組蛋白	貨號
ADAR1/ADAR	Recombinant Human Double-stranded RNA-specific adenosine deaminase (ADAR), partial	CSB-MP001324HU
FAM171A2	Recombinant Human Protein FAM171A2 (FAM171A2), partial	CSB-EP008131HU2
FXR	Recombinant Human Fragile X mental retardation syndrome-related protein 1 (FXR1), partial	CSB-EP009087HU5
GUK1	Recombinant Human Guanylate kinase (GUK1)	CSB-EP619089HU
Listerin/LTN1	Recombinant Human E3 ubiquitin-protein ligase listerin (LTN1), partial	CSB-MP026646HU
Lp(a)	Recombinant Macaca mulatta Apolipoprotein (a), partial	CSB-MP319698MOW
PPP6C	Recombinant Human Serine/threonine-protein phosphatase 6 catalytic subunit (PPP6C)	CSB-MP018583HU
RPAP2	Recombinant Human Putative RNA polymerase II subunit B1 CTD phosphatase RPAP2 (RPAP2)	CSB-MP816906HU
USP9X	Recombinant Human Probable ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase FAF-X (USP9X), partial	CSB-MP856610HU

參考文獻

[1] Deubiquitinase USP9X controls Wnt signaling for CNS vascular formation and barrier maintenance.Dev Cell,2025 Jan 31

[2] LiTargeting ADAR1 with a small molecule for the treatment ofsterin promotes α-synuclein degradation to alleviate Parkinson's disease through the ESCRT pathway.Sci Adv,2025 Feb 14

[3] prostate cancer.Nat Cancer,2025 Feb 10

[4] The FBXW7-RPAP2 Axis Controls the Growth of Hepatocellular Carcinoma Cells and Determines the Fate of Liver Cell Differentiation.Adv Sci (Weinh),2025 Feb 11

[5] Lipoprotein(a) as a Pharmacological Target: Premises, Promises, and Prospects.Circulation,2025 Feb 11

[6] GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer.Cell,2025 Jan 28

[7] SLFN11-mediated ribosome biogenesis impairment induces TP53-independent apoptosis.Mol Cell,2025 Jan 30

[8] Targeting farnesoid X receptor as aging intervention therapy.Acta Pharm Sin B,2025 Jan 19

[9] Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway.J Hepatol,2025 Feb 11

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