淋巴毒素β受體(LTBR)研究全景:結構、功能、疾病關聯與藥物研發新進展
日期:2025-02-10 08:56:20
淋巴毒素β受體(LTBR)的結構、功能及在疾病與藥物研發中的研究進展淋巴毒素β受體(Lymphotoxin-β Receptor,LTBR),又稱腫瘤壞死因子受體超家族成員3(TNFRSF3),在免疫系統中占據關鍵地位,對維持機體免疫平衡及健康狀態意義重大。隨著研究的不斷深入,其在疾病發生發展過程中的作用機制逐漸明晰,為相關疾病的治療提供了重要的理論依據。本文將圍繞LTBR的結構、功能、信號轉導路徑、在免疫調控中的作用、與疾病的關聯以及相關藥物研發進展展開深入討論。
1. LTBR的基本結構與功能
1.1 LTBR的結構特征
LTBR 屬于Ⅰ型單跨膜蛋白 [1],是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族的成員 [2]。完全糖基化的LTBR分子量為61kDa,去除糖基化修飾后,理論分子量降至47kDa [3]。其胞質結構域由 175 個氨基酸組成,靠近細胞膜區域富含脯氨酸殘基,這一結構特點使其能像其他TNFR家族蛋白一樣,直接與腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAF)蛋白相互作用,在細胞信號傳導中發揮關鍵作用 [4]。LTBR蛋白結構包括胞外區、跨膜區和胞內區(圖 1)。胞外區負責與配體結合,識別特定信號分子;胞內區則通過與TRAF蛋白相互作用,啟動細胞內信號傳導通路,進而調控細胞的生物學行為 [5]。

圖1:LTBR蛋白的結構組成
圖源:https://www.uniprot.org/uniprotkb/P36941/entry
1.2 LTBR的表達與分布
LTBR在多種免疫細胞中均有表達,如淋巴組織中的成纖維細胞網狀細胞、內皮細胞、上皮細胞和髓系細胞等 [6]。盡管T細胞、B細胞和NK細胞不表達LTBR,但它對這些細胞的功能調節具有間接且重要的影響。
2. LTBR在免疫系統中的角色
2.1 LTBR對免疫細胞功能的調控
LTBR參與細胞凋亡和細胞因子釋放等過程,是免疫系統中細胞間通訊和免疫反應調節的重要參與者 [7]。在免疫應答過程中,LTBR通過調節細胞因子的釋放,影響免疫細胞的活化和遷移,進而調控免疫反應的強度和方向。研究顯示,LTBR信號通路的激活可促進T細胞和B細胞的增殖與分化,增強免疫應答 [8]。
2.2 LTBR與淋巴組織發育的關系
在次級淋巴器官的發育過程中,LTBR 發揮著不可或缺的作用 [9]。在胚胎發育階段,LTBR 信號通路的激活促使淋巴器官原基的形成,隨后調節免疫細胞的歸巢和分化,使得淋巴結、脾臟等淋巴器官得以正常發育。此外,LTBR還參與淋巴組織的重塑和維持,對免疫系統的正常運作至關重要 [10]。

圖2:淋巴管內皮細胞中的淋巴毒素 β 受體(LTβR)信號通路
圖源:doi:10.3390/cells10040747.[13]
3. LTBR信號轉導路徑
3.1 LTBR的信號轉導機制
LTBR的信號傳導具有多效性功能,與配體結合后會觸發一系列復雜信號事件。LTBR有兩種天然配體,即LTα1β2和LIGHT(TNFSF14)[11]。LTα1β2是純粹的膜結合蛋白,由LTβ亞基錨定,僅與LTBR結合;而LIGHT不僅能與LTBR結合,還可與HVEM結合,且存在膜結合和可溶性兩種形式。配體與LTBR結合后,會啟動TRAF2和TRAF3向LTBR復合物募集 [12]。
3.2 相關下游信號通路
在募集過程中,TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解,進而導致NF-κB誘導激酶(NIK)的穩定和積累 [13]。NIK與IKKα復合物被激活,促使同二聚體IKKα磷酸化。最終,與RelB結合的p100前體被切割成p52,形成的RelB-p52異二聚體復合體易位到細胞核,啟動趨化因子基因轉錄。同時,LTBR連接還激活IKKα/β磷酸化和RelA/p50核易位,引發炎癥和細胞粘附分子的基因轉錄。這些信號通路相互協作,共同調控細胞的增殖、存活以及免疫相關分子的表達。
3.3 LTBR 在細胞相互作用中的信號轉導
LTα1β2主要在T細胞和B細胞上表達,而T細胞和B細胞卻缺乏LTBR的表達,這就形成了一種獨特的信號交流模式。這種模式使得LTα1β2-LTBR信號在淋巴細胞和LTBR承載細胞之間的通訊中發揮著獨特作用,協調著免疫細胞之間的相互作用和免疫反應的強度。例如,在抗原呈遞過程中,T細胞通過表達LTα1β2與表達LTBR的抗原呈遞細胞相互作用,促進T細胞的活化和免疫應答的啟動 [5]。
4. LTBR與免疫調控
4.1 LTBR在B細胞活化與增殖中的作用
雖然B細胞本身不表達LTBR,但LTBR通過其信號傳導對B細胞的活化與增殖有著重要影響。它所調控的細胞因子和趨化因子等,可以為B細胞的活化和增殖提供適宜的微環境,促進B細胞對抗原的識別和免疫應答 [7]。研究表明,在缺乏LTBR信號的情況下,B細胞的活化和抗體產生會受到明顯抑制,說明LTBR在B細胞免疫應答中起著關鍵的支持作用 [8]。
4.2 LTBR在T細胞功能調節中的影響
LTBR對T細胞功能也起到調節作用。它可以影響T細胞的分化方向,調控T細胞的活化和增殖,還能調節T細胞分泌細胞因子,從而在細胞免疫中發揮關鍵的調節作用 [9]。在T細胞分化過程中,LTBR信號通路的激活可以促進Th1和Th17細胞的分化,增強細胞免疫功能 [10]。
4.3 LTBR在抗體生成與免疫記憶中的角色
在抗體生成過程中,LTBR參與調節B細胞向漿細胞的分化,促進抗體的產生。而且,在免疫記憶的形成和維持中,LTBR也發揮著作用,幫助免疫系統記住曾經入侵的病原體,以便在再次遇到時能夠迅速做出反應 [2]。實驗數據表明,在免疫記憶形成階段,阻斷LTBR信號會導致免疫記憶細胞的數量減少和功能受損,影響機體對再次感染的抵抗力 [12]。
5. LTBR在疾病中的研究進展
5.1 LTBR與自身免疫疾病的關系
研究發現,LTBR信號通路與多種自身免疫疾病相關 [4]。在一些自身免疫疾病中,如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等,LTBR信號通路可能出現異常激活或失調,導致免疫系統錯誤地攻擊自身組織,引發炎癥和組織損傷 [5]。在類風濕性關節炎患者的關節滑膜組織中,LTBR的表達水平明顯升高,其相關信號通路的過度激活促進了炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放,加劇了關節的炎癥和破壞 [6]。
5.2 LTBR在感染性疾病中的作用
在感染性疾病中,LTBR對機體抵抗病原體感染起著重要作用。它可以調節免疫細胞的功能,增強機體對病原體的清除能力 [7]。然而,某些病原體也可能利用LTBR信號通路來逃避免疫監視,或者過度激活免疫反應,導致免疫病理損傷 [8]。例如,在病毒感染過程中,病毒可能通過干擾LTBR信號通路,抑制免疫細胞的活化和功能,從而實現免疫逃逸 [9]。
5.3 LTBR與腫瘤免疫的相關性
腫瘤微環境中,LTBR的作用備受關注。一方面,激活LTBR信號通路可以誘導三級淋巴結構(TLS)的形成 [10]。TLS是免疫細胞的聚集體,能夠促進免疫細胞流入腫瘤部位,增強機體的抗腫瘤免疫反應 [11]。許多研究表明,腫瘤內TLS的存在和其數量、密度與多種癌癥類型的良好預后相關。在黑色素瘤患者中,腫瘤組織內TLS的高浸潤與患者的生存期延長和復發率降低相關 [12]。另一方面,腫瘤細胞也可能通過調控LTBR信號通路來抑制免疫細胞的功能,從而實現免疫逃逸 [13]。一些腫瘤細胞通過分泌抑制性細胞因子,干擾LTBR信號通路的正常傳導,使得免疫細胞無法有效識別和殺傷腫瘤細胞 [5]。
6. LTBR相關藥物研發進展
基于LTBR在免疫調節和疾病發生發展中的重要作用,目前已有多條抗體藥物管線在研,處于臨床前或藥物發現階段,主要適應癥為腫瘤。部分在研藥物列舉如下:
藥物 | 藥物類型 | 在研適應癥(疾病名) | 在研機構 | 最高研發階段 |
---|---|---|---|---|
hCBE-11 | 單克隆抗體 | 直腸癌 | Biogen, Inc. | 臨床前 |
M-300 (Mestag) | 雙特異性抗體 | 實體瘤 | Mestag Therapeutics Ltd. | 臨床前 |
CN117377687 | 納米抗體 | 實體瘤 | Vlaams Instituut voor Biotechnologie - Flanders Institute | Université Catholique de Louvain | Vrije Universiteit Brussel | 藥物發現 |
WO2024211478 | 細胞療法 | 腫瘤 | 泌尿生殖系統疾病 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 藥物發現 |
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參考文獻:
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[8] Senftleben U, et al. Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF - kappaB signalling pathway. Nature. 2000;406 (6798):86 - 90.
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