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【27期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-01-15 09:24:34


1、靶點:MFSD6
應用:抗EV-D68病毒藥物潛在靶點
來源:MFSD6 is an entry receptor for respiratory enterovirus D68.Cell Host Microbe,2024 Dec 31
 
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圖源:10.1016/j.chom.2024.12.015[1]
 
    吉林大學魏偉團隊在Cell子刊Cell Host & Microbe上發表重要研究成果,揭示了腸病毒D68(EV-D68)入侵人類細胞的全新受體MFSD6,并開發出潛在治療藥物MFSD6-Fc(CH3)。EV-D68是一種主要的非脊髓灰質炎腸道病毒,常致兒童嚴重呼吸道疾病及類似脊髓灰質炎病癥,此前無獲批抑制劑可阻其入侵人體細胞。該團隊首次鑒定MFSD6為EV-D68入侵呼吸道細胞關鍵受體,其表達對病毒復制至關重要,且與病毒顆粒結合,第二個胞外結構域參與病毒識別。基于此,團隊設計的MFSD6-Fc(CH3)重組蛋白復合物在體外有效阻斷EV-D68感染,在體內能防止新生小鼠因該病毒感染死亡,為抗病毒藥物研發提供了新靶點,推動相關領域研究進展。


2、靶點:Trim72
應用:真菌感染潛在治療靶點
來源:Trim72 is a major host factor protecting against lethal Candida albicans infection.PLoS Pathog,2024 Nov 
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來源:10.1371/journal.ppat.1012747[2]

    重慶醫科大學附屬第一醫院醫學檢驗科曹炬/賴曉菲團隊在《PLoS Pathogens》上發表的研究發現,Trim72(也稱為MG53)可以通過調控NF-κB和ERK1/2信號通路增強巨噬細胞的遷移和CCL2生成,促進巨噬細胞募集,進而保護機體免受侵襲性念珠菌感染。研究利用白色念珠菌建立小鼠侵襲性念珠菌感染模型,發現Trim72在感染后表達增加,Trim72缺陷小鼠生存率降低、器官真菌負荷和腎臟損傷加重,外源性補充Trim72蛋白可促進腎臟巨噬細胞募集和CCL2產生,發揮治療作用。此外,Trim72促進NF-κB和ERK1/2信號通路介導的巨噬細胞遷移和CCL2產生,抑制這些信號通路會削弱Trim72的保護作用。該研究首次揭示了Trim72在侵襲性念珠菌感染中的免疫保護作用,有望成為抗真菌感染的潛在新型輔助治療靶點。


3、靶點:UBE2F
應用:肝癌潛在治療靶點
來源:RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis.EMBO J,2025 Jan 06
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來源:https://doi.org/10.1038/s44318-024-00353-5[3]
 
    浙江大學孫毅教授和趙永超研究員團隊在《The EMBO Journal》發表的研究揭示了UBE2F-SAG/E2-E3軸通過擬素化修飾RHEB激活mTORC1信號通路,促進肝癌發生發展的分子機制。研究發現,肝癌患者腫瘤組織中UBE2F表達上調與不良預后正相關。實驗顯示,沉默UBE2F可抑制肝癌細胞生長、增殖,誘導細胞周期阻滯及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促進RHEB第169位點的擬素化修飾,激活mTORC1。Ube2f敲除可延遲Pten失活誘導的小鼠肝癌發生。UBE2F水平與mTORC1活性正相關,且UBE2F和p-S6同時高表達的患者預后更差,表明UBE2F是肝癌的潛在藥物靶點。


4、靶點:DYRK1A
應用:肝癌治療新興靶點
來源:DYRK1A-TGF-β signaling axis determines sensitivity to OXPHOS inhibition in hepatocellular carcinoma.Dev Cell,2025 Jan 07

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來源:10.1016/j.devcel.2024.12.035[4]
 
    上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所覃文新/王存團隊在《Developmental Cell》雜志發表的研究揭示了靶向DYRK1A聯合氧化磷酸化抑制劑對肝癌細胞具有協同致死作用。研究發現,肝癌細胞依賴氧化磷酸化進行生物能量代謝,DYRK1A-TGF-β信號軸在肝癌細胞適應氧化磷酸化抑制帶來的應激環境中發揮重要調控作用。敲除DYRK1A或使用DYRK1A抑制劑Harmine可顯著提高肝癌細胞對氧化磷酸化抑制劑IACS-010759的敏感性,并抑制肝癌細胞增殖。該研究為靶向氧化磷酸化治療肝癌提供了新視角。


5、靶點:RUNX2
應用:增強CAR-T細胞療法的潛在靶點
來源:Antigen experience history directs distinct functional states of CD8 +  CAR T cells during the antileukemia response.Nat Immunol,2025 Jan
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來源:10.1038/s41590-024-02034-1[5]
 
    科羅拉多大學的研究團隊在《自然免疫學》雜志發表的研究發現,某些CAR-T細胞保留了與細菌、病毒及其他抗原接觸的長期記憶,這些“記憶細胞”能夠迅速消滅癌細胞,但隨后迅速進入耗竭狀態,其增殖速度緩慢,從而為疾病的潛在復發提供了機會。與之相對的是一類“naïve CAR-T細胞”,這類細胞之前未曾與抗原接觸過。研究確定RUNX家族轉錄因子是增強naïve CD8 CAR-T細胞功能的潛在靶點,RUNX2的過表達能夠顯著提升小鼠CAR-T細胞的抗腫瘤效果以及人類CAR-T細胞的功能。這些發現可能有助于實現CAR-T細胞療法的更精確工程化改造,從而使其更有效地對抗癌癥,包括在實體瘤治療中的應用。


6、靶點:HDAC6
應用:抗病毒治療的潛在靶點
來源:HDAC6 deacetylates TRIM56 to negatively regulate cGAS-STING-mediated type I interferon responses.EMBO Rep,2025 Jan 02
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來源:10.1038/s44319-024-00358-5[6]
 
    暨南大學王一飛團隊、深圳大學鄭楷團隊以及深圳市人民醫院劉凱勝團隊在《EMBO Reports》雜志發表的研究揭示了HDAC6通過去乙酰化TRIM56,抑制cGAS單泛素化及其與病毒DNA結合的作用,進而抑制cGAS-STING介導的抗病毒天然免疫反應。HSV-1蛋白US3可磷酸化HDAC6,促進HDAC6與TRIM56的相互作用,從而實現免疫逃逸。研究發現,在HSV-1感染誘導的單純皰疹腦炎模型中,HDAC6敲除鼠可增強cGAS-STING信號激活和I型干擾素(IFN)的產生,最終抑制HSV-1感染。這一研究首次發現了HDAC6與TRIM56互作,進而去乙酰化TRIM56負調控cGAS介導的IFN的產生,并發現TRIM56上新的110號乙酰化位點,為制定抗病毒策略提供了有價值的見解。


7、靶點:GLO2
應用:炎癥疾病治療的潛在靶點
來源:Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses,Cell Res,2025 Jan 06
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來源:10.1038/s41422-024-01060-w[7]
 
    海軍軍醫大學王品教授、曹雪濤院士、于益芝教授等在《Cell Research》期刊發表的研究揭示了乙二醛酶II(GLO2)底物S-D-乳酰谷胱甘肽(SLG)誘導的非酶促賴氨酸-D-乳酸化修飾抑制炎癥反應,為炎癥疾病的治療提供了新靶點。研究發現,GLO2在先天免疫激活過程中受NF-κB信號通路下調,其底物SLG在細胞質中積累,直接誘導蛋白質發生賴氨酸-D-乳酸化修飾。這一修飾過程受到附近半胱氨酸殘基的促進,通過形成可逆的S-乳酸化硫醇中間體,將乳酸基團轉移到鄰近的賴氨酸上。乳酸化位點圖譜鑒定出活化巨噬細胞中2255個乳酸化位點,賴氨酸對SLG介導的D-乳酸化修飾的易感性取決于其與半胱氨酸殘基的接近程度。乳酸化在參與免疫激活和炎癥通路的蛋白質中優先富集,RelA蛋白質中賴氨酸310位點的D-乳酸化修飾會減弱炎癥信號傳導和NF-κB轉錄活性,從而恢復免疫穩態。GLO2/SLG/D-乳酸化調節軸的失調與人類炎癥表型密切相關,表明GLO2是對抗臨床炎癥性疾病的一個有前景的靶點。


8、靶點:MALT1
應用:腫瘤治療的潛在靶點
來源:Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jan 07
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來源:10.1073/pnas.2419625121[8]
 
    上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所腫瘤系統醫學全國重點實驗室王存研究組在《PNAS》雜志發表的研究揭示了MALT1-RC3H1軸調控GPX4蛋白穩定性及在腫瘤治療中的潛在價值。研究發現,MALT1是調控GPX4蛋白的關鍵分子,E3泛素連接酶RC3H1在MALT1介導的GPX4蛋白泛素化降解過程中發揮重要作用。MALT1通過水解切割RC3H1,抑制GPX4泛素化降解,維持其蛋白穩定;敲除MALT1可上調RC3H1蛋白水平,促進GPX4蛋白的泛素化降解。研究還發現,MALT1抑制劑MI-2可誘導肝癌細胞發生鐵死亡,聯合Sorafenib或Regorafenib可通過同時靶向GPX4和SLC7A11,高效協同誘導肝癌細胞鐵死亡,具有重要的臨床轉化潛力。


9、靶點:PCIF1
應用:腫瘤免疫治療新興靶點
來源:The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity.Nature Immunology,06 January 2025
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來源:https://www.nature.com/articles/s41590-024-02047-w[9]
 
    武漢大學醫學研究院張金方課題組在《Nature Immunology》雜志發表的研究揭示了表觀轉錄因子PCIF1及其介導的m6Am修飾在調控CD8+ T細胞激活和鐵死亡中的關鍵作用,為腫瘤免疫治療提供了新的視角。研究發現,全身敲除Pcif1的小鼠表現出顯著的腫瘤生長抑制能力,其腫瘤組織中浸潤的細胞毒性CD8+ T細胞數量顯著增加。Pcif1介導的m6Am修飾對于CD8+ T細胞的激活至關重要,敲除Pcif1顯著降低CD8+ T細胞中mRNA整體m6Am修飾水平,同時顯著促進CD8+ T細胞的激活。研究還發現,Pcif1介導的m6Am修飾抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻譯,降低這些基因的蛋白表達水平。敲除或敲低PCIF1不僅顯著增強了CD8+ T細胞的激活能力,還有效抑制了其鐵死亡過程,從而顯著提高了PD-1阻斷抗體和CAR-T細胞療法的抗腫瘤效果。這一發現為臨床腫瘤治療提供了全新的潛在手段與思路。


10、靶點:NK2R
應用:肥胖和2型糖尿病治療的潛在靶點
來源:NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases.Nature,2024 Nov
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來源:10.1038/s41586-024-08207-0[10]

    南丹麥大學等機構的科學家們在《Nature》上發表的研究發現了一種新型減肥藥物,不僅能減少食欲,還能增加能量消耗,并改善胰島素敏感性,且不會引起惡心或肌肉量減少等副作用。這一發現可能會讓數百萬對現有療法無響應的肥胖和2型糖尿病患者受益。目前,基于腸促胰島素的藥物如GLP-1類藥物雖然幫助了全球數百萬人減肥,但常引起惡心和嘔吐等副作用,且對同時患有肥胖和2型糖尿病的人群效果不理想。新型藥物通過激活神經激肽2受體(NK2R)實現增加能量消耗和降低食欲的效果,已在非人類靈長類動物中顯示出降低體重、改善胰島素敏感性、降低血糖、甘油三酯和膽固醇的作用,標志著向臨床轉化邁出了重要一步。
 
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靶點 重組蛋白 貨號
GLO2/HAGH Recombinant Human Hydroxyacylglutathione hydrolase, mitochondrial (HAGH), partial CSB-EP624118HU1
HDAC6 Recombinant Human Histone deacetylase 6 (HDAC6), partial CSB-EP010242HU
MFSD6 Recombinant Human Major facilitator superfamily domain-containing protein 6 (MFSD6), partial CSB-EP741066HU
NK2R/TACR2 Recombinant Human Substance-K receptor (TACR2) CSB-CF023069HU
PCIF1 Recombinant Human mRNA (2\'-O-methyladenosine-N (6)-)-methyltransferase (PCIF1) CSB-EP884471HU
TRIM72 Recombinant Human Tripartite motif-containing protein 72 (TRIM72), partial CSB-EP744394HU1
Recombinant Mouse Tripartite motif-containing protein 72 (Trim72) CSB-YP638529MO
Recombinant pig Tripartite motif-containing protein 72(TRIM72) CSB-EP5855PI
Recombinant Dog Tripartite motif-containing protein 72 (TRIM72) CSB-EP5856DO
Recombinant Rat Tripartite motif-containing protein 72 (Trim72) CSB-EP024511RA
UBE2F Recombinant Human NEDD8-conjugating enzyme UBE2F (UBE2F) CSB-EP850248HU
 


參考文獻
[1] MFSD6 is an entry receptor for respiratory enterovirus D68.Cell Host Microbe,2024 Dec 31
[2] Trim72 is a major host factor protecting against lethal Candida albicans infection.PLoS Pathog,2024 Nov 
[3] RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis.EMBO J,2025 Jan 06
[4] DYRK1A-TGF-β signaling axis determines sensitivity to OXPHOS inhibition in hepatocellular carcinoma.Dev Cell,2025 Jan 07
[5] Antigen experience history directs distinct functional states of CD8 +  CAR T cells during the antileukemia response.Nat Immunol,2025 Jan
[6] HDAC6 deacetylates TRIM56 to negatively regulate cGAS-STING-mediated type I interferon responses.EMBO Rep,2025 Jan 02
[7] Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses,Cell Res,2025 Jan 06
[8] Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Jan 07
[9] The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity.Nature Immunology,06 January 2025
[10] NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases.Nature,2024 Nov
 

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