前沿靶點速遞：每周醫學研究精選（二十四）
日期：2024-12-25 08:52:33
靶點：MYO1F
應用：外周T細胞淋巴瘤的精準治療
來源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
靶點：IL-22RA1
應用：2型糖尿病的潛在治療靶點
來源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
靶點：DYRK4
應用：抗病毒治療新靶點
來源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
靶點：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
應用：衰老治療靶點
來源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
靶點：TULP3
應用：抗衰老藥物潛在靶點
來源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
靶點：SIRT6
應用：阿爾茨海默病潛在治療靶點
來源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
靶點：YTHDF2
應用：B細胞惡性腫瘤的潛在治療靶點
來源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
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參考文獻：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
應用：外周T細胞淋巴瘤的精準治療
來源：MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
(圖源：10.1038/s41423-024-01247-6.[1])
電子科技大學和四川省人民醫院的王晨輝教授團隊在《Cellular & Molecular Immunology》雜志上發表的研究揭示了MYO1F在T細胞激活和代謝調控中的新機制，以及MYO1F-VAV1融合蛋白導致外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的分子機制。研究發現MYO1F在TCR激活T細胞過程中發揮關鍵作用，其酪氨酸607和634位點的磷酸化對于MYO1F與α-TAT1的結合至關重要，這一過程促進了GAPDH的乙酰化和T細胞的激活及糖酵解代謝。MYO1F-VAV1融合蛋白作為復發性PTCL的驅動因素，通過增強與α-TAT1的結合，導致GAPDH過高水平乙酰化和異常激活，進而引起T細胞異常增殖和代謝失調。抑制GAPDH活性能顯著延長hVAV1-MYO1F基因敲入小鼠的生存期，且在PTCL患者樣本中觀察到GAPDH高乙酰化水平。這項研究不僅增進了我們對T細胞激活與代謝調控機制的理解，而且為未來免疫細胞功能失調和腫瘤形成的研究提供了新的視角，同時為T細胞的功能調控以及PTCL的精準治療提供了新的線索和靶標。靶點：IL-22RA1
應用：2型糖尿病的潛在治療靶點
來源：Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
(圖源：10.1016/j.celrep.2024.115057.[2])
上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院胡承研究員、徐捷博士后以及合作團隊在《Cell Reports》雜志上發表的研究揭示了2型糖尿病（T2D）中胰島β細胞功能障礙的新機制。研究發現，在T2D患者和動物模型中，胰島β細胞的IL-22RA1表達下調，導致線粒體功能受損、ATP合成減少和胰島素分泌不足。研究表明，IL-22RA1的缺失會降低CYB5R3的表達，而補充CYB5R3或使用其激動劑能夠改善線粒體功能障礙和胰島素分泌缺陷。此外，研究還發現c-Jun是CYB5R3的負調節因子，STAT3信號通路通過影響c-Jun的水平間接調控CYB5R3表達和胰島素分泌。這項研究不僅為理解胰島β細胞功能障礙提供了新的視角，還可能為2型糖尿病的發病機制和治療策略提供新的分子靶點。靶點：DYRK4
應用：抗病毒治療新靶點
來源：DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
(圖源：10.1038/s44319-024-00352-x.[3])
武漢大學孫桂鴻和郭明雄團隊在《EMBO Reports》上發表的研究揭示了雙特異性酪氨酸磷酸化調節激酶4（DYRK4）在抗病毒天然免疫反應中的重要作用。研究發現，DYRK4通過作為支架蛋白招募TRIM71和LUBAC至IRF3，增加IRF3的線性泛素化，從而在病毒感染期間維持IRF3的穩定性和激活，并促進IRF3介導的抗病毒反應。這項工作不僅闡明了DYRK4在病毒觸發的IRF3激活、IFNβ誘導和細胞抗病毒應答中的關鍵作用，而且為理解IRF3在病毒感染時如何維持其穩定性和激活提供了新的分子機制見解，這對于開發新的抗病毒治療策略具有重要意義。靶點：IL-23R、CCL5、MIA、CNTN4
應用：衰老治療靶點
來源：IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
(圖源：10.1038/s43587-024-00752-7.[4])
一項發表在《Nature Aging》的研究深入探討了衰老的分子機制，并嘗試通過抗衰老療法（Senotherapeutics）逆轉衰老過程。研究團隊利用Olink近距離延伸分析技術（PEA）對不同年齡和性別的小鼠血漿蛋白進行系統性分析，發現了包括IL-23R和CCL5在內的一系列與衰老密切相關的蛋白，這些蛋白作為潛在的生物標志物和治療靶點，有助于評估衰老程度和干預衰老。研究還測試了Venetoclax、Navitoclax、fisetin或luteolin等抗衰老藥物對這些衰老標志物的影響，發現它們能夠逆轉與衰老相關的血漿蛋白變化。這些發現為全身衰老細胞負荷提供了潛在的生物標志物，并可能成為未來診斷或預后工具，以及早衰器官間通訊的介質，為抗衰老治療提供了新的研究方向。靶點：TULP3
應用：抗衰老藥物潛在靶點
來源：Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
(圖源：10.1038/s41586-024-08348-2.[6])
廈門大學生命科學學院林圣彩院士團隊在《Nature》期刊上同時發表了兩項關于抗衰老的重要研究成果，揭示了卡路里限制（CR）模擬物石膽酸（LCA）及其延緩衰老、延長壽命的作用機制。研究發現，石膽酸通過結合TULP3分子靶點，激活sirtuin-v-ATPase信號軸，進而激活AMPK蛋白，發揮延緩衰老的關鍵作用。在線蟲、果蠅和小鼠中的實驗驗證了石膽酸的抗衰老和延壽效果，這些效果依賴于AMPK的激活。這兩項研究不僅闡明了卡路里限制背后的分子機制，為開發新的抗衰老藥物提供了潛在靶點和理論基礎，還為未來石膽酸作為新的長壽藥物的臨床驗證提供了科學依據，有可能補全了機體感知卡路里限制引起的代謝信號并發揮延緩衰老作用的知識空白。靶點：SIRT6
應用：阿爾茨海默病潛在治療靶點
來源：The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
(圖源：10.1126/scisignal.ado1035.[7])
中國醫科大學曹流教授課題組在《Science Signaling》上發表的研究揭示了Sirtuin家族成員SIRT6在阿爾茨海默病（AD）中的新作用機制。研究發現SIRT6通過去乙酰化淀粉樣前體蛋白（APP）降低其穩定性，促進APP的蛋白酶體降解，減少淀粉樣蛋白病理。在衰老和AD模型小鼠中，SIRT6蛋白豐度降低與APP蛋白表達量增多密切相關。SIRT6能與APP相互作用，去乙酰化APP的特定賴氨酸殘基，增加APP的泛素化修飾，導致其降解增強，Aβ產生減少。此外，使用SIRT6激活劑MDL-800治療AD模型小鼠，可以減少淀粉樣斑塊沉積，保護神經元，并改善認知功能障礙。這項研究不僅闡明了SIRT6在調控APP穩定性中的作用，還為阿爾茨海默病的治療提供了新的潛在靶點和治療策略。靶點：YTHDF2
應用：B細胞惡性腫瘤的潛在治療靶點
來源：YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
(圖源：10.1016/j.cell.2024.11.007.[8])
在《Cell》雜志上發表的研究中，科學家們揭示了YTHDF2蛋白在B細胞惡性腫瘤中的雙重作用，即促進ATP合成和免疫逃逸。研究發現，YTHDF2在B細胞惡性腫瘤中異常高表達，通過識別m5C修飾的F型ATP合成酶亞基mRNAs，穩定其表達，顯著提高ATP的合成效率，為癌細胞的快速生長提供能量。同時，YTHDF2也能識別m6A修飾的CD19和MHC-II類分子mRNAs，促進其降解，削弱癌細胞對免疫系統的可見性，幫助腫瘤細胞逃避免疫療法的殺傷。此外，研究人員發現了YTHDF2的抑制劑CCI-38，該藥物能顯著抑制ATP合成，恢復CD19和MHC-II分子的表達，增強CAR-T細胞和BiTE療法對腫瘤的殺傷效果。這項研究不僅闡明了RNA修飾在腫瘤發生與免疫治療中的重要作用，而且為B細胞惡性腫瘤的治療提供了新的靶點和藥物選擇。推薦產品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| CCL5 | Recombinant Human C-C motif chemokine 5 (CCL5) | CSB-EP004800HU |
| DYRK4 | Recombinant Human Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 4 (DYRK4) | CSB-EP882080HU |
| IL22RA1 | Recombinant Human Interleukin-22 receptor subunit alpha-1 (IL22RA1), partial | CSB-EP822717HU |
| IL23R | Recombinant Human Interleukin-23 receptor (IL23R), partial (Active) | CSB-AP004371HU |
| MIA | Recombinant Human Melanoma-derived growth regulatory protein (MIA) (Active) | CSB-AP000431HU |
| MYO1F | Recombinant Human Unconventional myosin-If (MYO1F), partial | CSB-EP015343HU |
| SIRT6 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-6 (SIRT6) | CSB-EP854057HU |
| TULP3 | Recombinant Human Tubby-related protein 3 (TULP3) | CSB-EP025348HU |
| YTHDF2 | Recombinant Human YTH domain-containing family protein 2 (YTHDF2) | CSB-EP896902HUc7 |
參考文獻：
[1] MYO1F regulates T-cell activation and glycolytic metabolism by promoting the acetylation of GAPDH. Cell Mol Immunol, 2024 Dec 13.
[2] Pancreatic β cell interleukin-22 receptor subunit alpha 1 deficiency impairs β cell function in type 2 diabetes via cytochrome b5 reductase 3. Cell Rep, 2024 Sep 13.
[3] DYRK4 upregulates antiviral innate immunity by promoting IRF3 activation. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging, 2024 Dec 10.
[5] Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature, 2024 Dec 18.
[6] Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature, 2024 Dec 18.
[7] The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons. Sci Signal, 2024 Dec 10.
[8] YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies. Cell, 2024 Dec 12.
