1. CDH6簡介

CDH6（鈣粘蛋白-6或K-鈣粘蛋白）是一種屬于II型經(jīng)典鈣粘蛋白家族的單次跨膜蛋白，由790個氨基酸構(gòu)成，包含胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)尾巴。其基因位于人類第五號染色體上，主要在上皮細(xì)胞的基底外膜中發(fā)揮重要作用，負(fù)責(zé)介導(dǎo)鈣依賴性的細(xì)胞間粘附，維持組織的完整性和正常的細(xì)胞排列。在正常生理狀態(tài)下，CDH6通過胞外結(jié)構(gòu)域與相鄰細(xì)胞上的CDH6或其他鈣粘蛋白相互作用，但在多種惡性腫瘤中，如卵巢癌和腎細(xì)胞癌，其表達(dá)顯著上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。CDH6的功能異常可能影響腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，因此成為抗癌研究的熱門靶點。目前，針對CDH6的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正在開發(fā)中，例如第一三共的DS-6000a和昂闊醫(yī)藥的CUSP06，這些藥物在臨床試驗中顯示出良好的療效，為腫瘤治療提供了新的希望 ^[1]。

2. CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制

CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制主要涉及其在細(xì)胞間粘附和信號傳遞中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CDH6通過與整合素αIIbβ3和α2β1相互作用激活SRC、FAK、AKT、ERK等關(guān)鍵信號通路。例如，SRC和FAK在細(xì)胞粘附和遷移中發(fā)揮重要角色，CDH6通過激活這些通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和浸潤；AKT作為主要的生存信號通路，其激活能夠抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活；而ERK信號通路則與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，CDH6通過此途徑進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，在腫瘤微環(huán)境中，CDH6還可能通過影響免疫細(xì)胞的功能來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究顯示，CDH6可以調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的極化狀態(tài)，使其向促腫瘤表型轉(zhuǎn)變。這種極化狀態(tài)可能導(dǎo)致免疫抑制環(huán)境的形成，從而幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)視。因此，CDH6不僅在腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為中發(fā)揮重要作用，也為癌癥治療中的重要靶點（圖1）^[2-3]。

圖1. CDH6在腫瘤中的調(diào)控機制 ^[3]

3. CDH6和多種腫瘤密切相關(guān)

3.1 腎癌

CDH6在腎癌中的研究越來越受到重視。研究表明，CDH6在腎細(xì)胞癌（RCC）中高表達(dá)，這種表達(dá)與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)。CDH6的過度表達(dá)被認(rèn)為是腎癌細(xì)胞侵襲性增強的重要因素之一。Rubén A. Bartolomé等人的研究指出，CDH6通過與整合素（如αIIbβ3和α2β1）的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞粘附、遷移和增殖，從而可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性播散。針對CDH6的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正在開發(fā)中，其中Raludotatug Deruxtecan（DS-6000a）是一款針對CDH6的ADC藥物，在臨床前研究中顯示出對卵巢癌和腎癌模型的有效性。此外，另一款名為CUSP06的CDH6 ADC也正在研發(fā)中，其在體外對多種CDH6陽性癌細(xì)胞系表現(xiàn)出強大的抗增殖活性。CDH6不僅成為理解腎癌生物學(xué)的重要分子，也為未來靶向治療提供了新的機會 ^[4-6]。

3.2 卵巢癌

CDH6在卵巢癌中表現(xiàn)出高表達(dá)，與疾病進(jìn)展和較低的生存率相關(guān)。初步研究顯示，DS-6000a在治療鉑耐藥的晚期卵巢癌患者中展現(xiàn)了良好的安全性和有效性。在一項I期臨床試驗中，患者的客觀緩解率達(dá)到46%，疾病控制率高達(dá)98%。在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）上公布的數(shù)據(jù)表明，DS-6000a在既往接受過多種治療的卵巢癌患者中表現(xiàn)出持續(xù)的臨床療效。患者的中位緩解持續(xù)時間為11.2個月，這為CDH6作為治療靶點提供了進(jìn)一步支持。當(dāng)前，針對CDH6的ADC藥物正在進(jìn)行更多臨床試驗，以驗證其長期療效和安全性。這些研究不僅為卵巢癌患者提供了新的希望，也為其他高表達(dá)CDH6的腫瘤類型的治療開辟了新的方向 ^[7-8]。

3.3 其它腫瘤

CDH6基因在多種癌癥中呈現(xiàn)異常表達(dá)，特別是在卵巢癌和腎癌中其表達(dá)水平較高，并與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。除了這兩種癌癥外，CDH6在膽管癌、胃癌、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)量增加。CDH6的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的生長和增殖密切相關(guān)，它參與了細(xì)胞間的粘附、器官的發(fā)育過程以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵生物學(xué)過程。鑒于CDH6在腫瘤組織中的高表達(dá)與正常組織中的低表達(dá)之間的差異，它被視為一個潛在的治療靶點，尤其在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的開發(fā)中展現(xiàn)出巨大潛力。目前，CDH6作為治療靶點的重要性正在日益增加，預(yù)計未來將為多種癌癥患者提供新的治療選項 ^[9-11]。

4. 藥物研究進(jìn)展

CDH6作為臨床藥物研究的新焦點，正在腫瘤治療中顯示出應(yīng)用潛力。目前，以ADC抗體偶聯(lián)藥物為主的在研藥物有DS-6000、AMT-707（CUSP06）和SIM0505，其在研適應(yīng)癥主要聚焦于腫瘤領(lǐng)域，包括某些類型的腎癌、卵巢癌等 （表1）。作用機制上，這些藥物主要通過阻斷CDH6介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附或信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲等惡性行為。DS-6000（Raludotatug deruxtecan，R-DXd）由第一三共研發(fā)，是一款基于DXd技術(shù)平臺的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），2023年默沙東與第一三共達(dá)成合作，以高達(dá)220億美元的總交易額獲得包括DS-6000在內(nèi)的三款A(yù)DC的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，DS-6000已處于臨床2/3階段，用于治療既往接受過至少一線全身抗癌治療的鉑耐藥高級別卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。AMT-707（CUSP06）由普眾發(fā)現(xiàn)（Multitude Therapeutics）與昂闊醫(yī)藥（Oncusp Therapeutics）共同開發(fā)，目前處于臨床1期。SIM0505是先聲藥業(yè)申報的首款CDH6 ADC，目前處于臨床申請階段，其臨床試驗申請已獲得NMPA受理。盡管CDH6藥物研發(fā)尚處于早期，但隨著研究的不斷深入，預(yù)期將在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，為癌癥治療提供新的解決方案。

表1：CDH6臨床部分在研藥物

5. 產(chǎn)品推薦

為協(xié)助各藥企針對CDH6在癌癥臨床中的研究，特別是CDH6腎癌、卵巢癌免疫治療應(yīng)用領(lǐng)域，華美CUSABIO重磅推出多款高活性的 CDH6 蛋白產(chǎn)品，助力您在CDH6機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。華美CUSABIO通過提供高質(zhì)量的蛋白產(chǎn)品，致力于推動相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究和藥物開發(fā)，加速創(chuàng)新療法的進(jìn)展。

華美CUSABIO蛋白CDH6

● Recombinant Human Cadherin-6(CDH6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055HU1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Human CDH6 at 2μg/mL can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU)，the EC₅₀ is 2.421-2.802 ng/mL.

● Recombinant Mouse Cadherin-6(Cdh6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055MO1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Mouse CDH6 at 2 μg/ml can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU). The EC₅₀ is 1.884-2.164 ng/mL.

● Recombinant Macaca fascicularis Cadherin 6(CDH6),partial (Active) (Code: CSB-MP4958MOV)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Macaca fascicularis CDH6 at 2μg/mL can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU)，the EC₅₀ is 2.076-2.371 ng/mL.

● Recombinant Rat Cadherin-6(Cdh6),partial (Active) (Code: CSB-MP005055RA1)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC.

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA: Immobilized Rat CDH6 at 2 μg/ml can bind Anti-CDH6 recombinant antibody (CSB-RA005055MA1HU). The EC₅₀ is 1.630-1.837 ng/mL.