前沿靶點速遞：每周醫學研究精選（十九）

日期：2024-11-13 17:20:59

靶點：METTL3
應用：肝癌耐藥相關研究
來源：Jin, Xiaohan, et al. "METTL3 confers oxaliplatin resistance through the activation of G6PD-enhanced pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinoma." Cell Death & Differentiation (2024): 1-14.

(圖源：METTL3 表達與 G6PD 表達以及 HCC 中基于 OXA 的 HAIC 的治療反應相關 [1])

中山大學腫瘤防治中心蔡木炎和謝丹教授團隊在《Cell Death and Differentiation》雜志上發表的研究揭示了METTL3通過激活磷酸戊糖途徑導致肝癌對奧沙利鉑耐藥的分子機制。研究團隊發現METTL3是肝癌對奧沙利鉑產生耐藥性的關鍵基因，沉默METTL3能顯著增強肝癌對奧沙利鉑的敏感性。METTL3通過泛素-蛋白酶體途徑影響PPP限速酶G6PD的穩定性，調控TRIM21的m6A甲基化，進而影響TRIM21 mRNA的穩定性。臨床數據分析顯示，METTL3高表達與肝癌患者的不良預后及奧沙利鉑治療療效不佳顯著相關，表明METTL3表達水平可作為預測HAIC-FOLFOX治療反應的生物標志物。該研究為克服肝細胞癌中奧沙利鉑耐藥性提供了新的策略，使用METTL3的特異性抑制劑STM2457能顯著增強肝癌對奧沙利鉑的敏感性。

靶點：NAT10
應用：急性髓系白血病（AML）研究
來源：Zhang, Subo, et al. "NAT10-mediated mRNA N 4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia." Nature Cell Biology (2024): 1-15.

（圖源：抑制 NAT10 在體外和體內均表現出抗白血病AML作用 [2]）

中山大學腫瘤防治中心黃慧琳團隊與廣州國家實驗室翁桁游團隊在《Nature Cell Biology》雜志發表的研究揭示了N-乙酰基轉移酶10（NAT10）在急性髓系白血病（AML）中的重要作用。研究發現，NAT10介導的RNA乙酰化通過重塑絲氨酸代謝，驅動AML的發生和干性維持。NAT10增強了絲氨酸轉運體蛋白SLC1A4的RNA翻譯，促進外源絲氨酸的攝取，并激活絲氨酸合成途徑的關鍵代謝酶，從而促進絲氨酸的內源合成。此外，研究還發現Fludarabine作為NAT10的新型抑制劑，能夠靶向AML細胞的絲氨酸代謝脆性并發揮抗白血病效果。該研究為AML的臨床治療提供了新的靶點和治療策略，同時，研究人員也開發了改良版的RNA乙酰化建庫測序技術，有助于進一步探索NAT10介導的RNA乙酰化在AML中的作用。

靶點：VPS18
應用：腫瘤研究
來源：Dong, Ting, et al. "Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy." Science Advances 10.42 (2024): eadp4917.

(圖源：VPS18 和 VPS11 促進 PD-L1 介導的細胞毒性 T 細胞活性抑制 [3])

山東大學苑輝卿教授和婁紅祥教授團隊在《Science Advances》上發表的研究揭示了囊泡分選蛋白VPS18和VPS11通過內體轉運促進PD-L1經內體-高爾基體途徑定位于細胞膜，從而介導腫瘤免疫治療抵抗的機制。研究團隊利用CRISPR技術篩選HOPS和CORVET復合物成員，發現VPS18和VPS11拮抗腫瘤免疫治療。進一步研究發現，VPS18和VPS11通過與PD-L1相互作用，維持其糖基化水平和蛋白穩定性，促進PD-L1在細胞膜上的定位，從而介導腫瘤免疫治療抵抗。團隊還開發了一種新型天然小分子化合物RD-N，特異性靶向VPS18，顯著下調PD-L1的表達，干預PD-L1內體轉運，逆轉腫瘤耐藥，抑制肺癌轉移，并與CTLA-4抗體聯合用藥顯著增強小鼠的抗腫瘤免疫反應。RD-N具有良好的藥代動力學表現，主要富集于肺組織，提示其在肺癌治療中具有較好的成藥性和應用潛力。該研究不僅闡述了囊泡轉運蛋白VPS18和VPS11調控PD-L1轉運的分子機制，還為靶向VPS18和VPS11增強免疫檢查點阻斷治療提供了理論依據，為腫瘤免疫治療提供了新的途徑。

靶點：NM II
應用：腫瘤研究
來源：Yang, Yingyun, et al. "Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors." Science Advances 10.44 (2024): eadp0631.

（圖源：抑制 NM II 可增強 T 細胞免疫療法的功效 [4]）

中國醫學科學院基礎醫學研究所的劉玉英團隊聯合北京大學熊春陽、李開龍教授團隊在《Science Advances》發表的研究揭示了抑制非肌肉肌球蛋白II（NM II）能夠增強T細胞的牽引力，并增加其對腫瘤細胞的細胞毒性。研究發現，NMII通過上調轉錄因子NKX3-2活性，進而增加其靶基因ADGRB3的表達，而ADGRB3的上調則抑制絲狀肌動蛋白（F-actin）的動態重塑，導致T細胞在腫瘤微環境中的牽引力下降，最終減弱其殺傷功能。在動物腫瘤模型中，靶向T細胞NMII-NKX3-2-ADGRB3通路能有效抑制腫瘤生長，延長生存期。該研究為研發有效的腫瘤免疫療法提供了潛在的新型治療策略。

靶點：PAC1
應用：炎癥相關疾病研究
來源：Jin, Yuan, et al. "PAC1 constrains type II inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s." The Journal of Clinical Investigation (2024).

（圖源：PAC1 缺陷會損害 ILC2 中的 CGRP 信號傳導 [5）

北京大學基礎醫學院尹玉新教授團隊在《The Journal of Clinical Investigation》上發表的研究論文揭示了免疫調節分子PAC1在II型固有淋巴樣細胞（ILC2s）中的關鍵作用。該研究發現，PAC1通過選擇性促進CGRP信號通路，顯著抑制ILC2s介導的II型炎癥，對哮喘等過敏性疾病的發生和發展具有重要影響。研究團隊利用Pac1敲除小鼠和多種實驗性哮喘模型，觀察到PAC1缺失的小鼠在II型炎癥中表現出ILC2s增殖和IL-13分泌增加，從而加重了II型炎癥。進一步的機制研究表明，PAC1通過影響ILC2s中的染色質可塑性，選擇性地促進CGRP信號通路相關基因的表達，從而抑制ILC2s的功能。該研究進一步鞏固了PAC1作為一個廣譜意義上的新型免疫檢查點的地位，其在多種免疫過程中的抑制作用值得進一步深入探究。

靶點：JMJD1C、RUNX1
應用：白血病研究
來源：Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.

（圖源：JMJD1C和RUNX1介導不同AML細胞中增強子—啟動子遠距離相互作用從而激活白血病基因的轉錄 [6]）

清華大學醫學院陳默課題組在《Protein & Cell》發表的研究揭示了JMJD1C在急性髓系白血病（AML）中的作用機制。研究發現，JMJD1C通過與RUNX1轉錄因子相互作用，激活多亞型AML中關鍵基因的轉錄，促進白血病細胞的生存和增殖。JMJD1C是KDM3家族成員，其在AML細胞中的高表達對于細胞生存至關重要。研究進一步發現，JMJD1C的N端區域對于AML細胞的生存至關重要，該區域具有自我相互作用、液-液相分離以及與RUNX1相互作用的特性。JMJD1C在RUNX1結合的超級增強子（SEs）上形成凝聚體，并傾向于激活這類SEs靶基因的轉錄。此外，JMJD1C和RUNX1能夠介導不同AML細胞中增強子-啟動子遠距離相互作用，從而激活白血病基因的轉錄。這一發現為AML的治療提供了新的靶點和治療策略。

靶點：CD36
應用：脂質代謝紊亂相關研究
來源：Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).

（圖源：CD36 介導的脂質攝取增強巨噬細胞中的炎癥表型 [7]）

復旦大學附屬婦產科醫院的杜美蓉團隊在《Cell Reports》上發表的研究揭示了CD36在自然流產中蛻膜基質細胞與巨噬細胞脂質交流的關鍵作用。研究發現，自然流產蛻膜組織中脂滴蓄積，基質細胞與巨噬細胞脂代謝異常活躍，巨噬細胞高表達CD36，介導花生四烯酸（AA）從基質細胞向巨噬細胞的轉運，促進巨噬細胞生成IL-1β，誘發免疫炎癥反應。同時，研究揭示了催乳素（PRL）能抑制上述脂質轉運過程，在正常妊娠時作為保護因子防止脂質過度累積。該研究不僅發現了CD36介導的AA胞間轉運在自然流產發病中的作用，還找到了內源性激素PRL在抑制AA轉運中的保護性機制，為理解脂質代謝紊亂與自然流產的關系提供了新的思路和見解。

靶點：CD49f
應用：肝癌研究
來源：Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).

(圖源：CD49f高表達肝癌細胞通過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細胞，形成獨特的免疫抑制微環境 [8])

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院-上海市腫瘤研究所覃文新/王存團隊與復旦大學附屬中山醫院高強教授團隊合作，在《Cancer Cell》發表了一項研究，揭示了CD49f陽性肝癌細胞亞群的免疫逃逸機制和精準治療策略。研究利用類器官與單細胞多組學技術，分析了多種腫瘤起始細胞標志物分子，發現CD49f高表達的肝癌細胞通過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細胞，形成免疫抑制微環境，并通過表達CD155逃避CD8+ T細胞的免疫攻擊。研究還發現，聯合靶向PD-1和CD155的治療策略能清除CD49f高表達肝癌起始細胞，并破壞其依賴的免疫抑制微環境，顯著提高免疫治療療效。這一發現為肝癌的精準治療提供了新的思路，特別是針對腫瘤起始細胞的免疫治療策略。

參考文獻
1. Jin, Xiaohan, et al. "METTL3 confers oxaliplatin resistance through the activation of G6PD-enhanced pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinoma." Cell Death & Differentiation (2024): 1-14.
2. Zhang, Subo, et al. "NAT10-mediated mRNA N 4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia." Nature Cell Biology (2024): 1-15.
3. Dong, Ting, et al. "Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy." Science Advances 10.42 (2024): eadp4917.
4. Yang, Yingyun, et al. "Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors." Science Advances 10.44 (2024): eadp0631.
5. Jin, Yuan, et al. "PAC1 constrains type II inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s." The Journal of Clinical Investigation (2024).
6. Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.
7. Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).
8. Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).