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Serotransferrin/TF:血液中的鐵轉運蛋白,新型納米藥物研究潛力靶點!

日期:2024-02-07 11:57:59

2024年1月,Scholar數據庫收錄了一篇名為“Remyelinating effect driven by transferrin-loaded extracellular vesicles”的研究論文 [1]。該研究旨在評估利用細胞外囊泡(EVs)作為轉鐵蛋白(Transferrin,Tf)的載體,通過鼻腔途徑將Tf輸送到中樞神經系統(CNS)的可行性。結果顯示,EV Tf通過胞吞作用的途徑,進入神經膠質細胞(OPCs),釋放出Tf,從而促進OPCs的成熟,進一步揭示了EVs作為TF的功能性納米載體,能夠誘導髓鞘再生。近年來,Serotransferrin/TF修飾的納米新型藥物正成為研究癌癥治療的熱門方向之一,它將藥物通過載體方式(如外泌體)納入到遞送系統中,靶向癌細胞中高表達的生物靶點。今天,讓我們一起了解下這個體液主要的轉鐵蛋白Tf,以及它在疾病研究中的應用潛力!


1. 什么是血清轉鐵蛋白(Serotransferrin,Tf)?

1.1 血清轉鐵蛋白的結構

血清轉鐵蛋白(Serotransferrin,又稱轉鐵蛋白Transferrin或TRF、Tf)是血漿中的一種β球蛋白,也是血液中主要的鐵轉運蛋白。血清轉鐵蛋白最早由Holmberg和Laurell兩位研究者發現的,由679個氨基酸殘基構成,分子量約為79kD,由兩個具有高度同源性結構的N端結構域(336個氨基酸殘基)和C端結構域(343個氨基酸殘基)構成。每個Tf能結合兩個金屬離子,可與金屬離子Fe3+、Cu2+、Co3+、Cr3+等結合,其中與Fe3+結合能力強,但不能與Fe2+結合。Fe3+分別與結構域中2個酪氨酸、1個天冬氨酸和1個組氨酸結合,形成一個穩定的八面體結構(圖1[2-4]

1.2 血清轉鐵蛋白的表達和功能

TF是一種特異性結合并轉運鐵的糖蛋白,廣泛存在于多種組織和器官中。血液循環中的轉鐵蛋白主要由肝臟細胞合成,同時支持細胞、室管膜、少突神經膠質細胞等組織細胞也能合成少量的轉鐵蛋白。機體內除了血清含有轉鐵蛋白外,其他體液中也包含一定量的轉鐵蛋白,如血漿、腦脊液、膽汁、淋巴液、羊水和乳汁。在沒有受到其它因素刺激的情況下,血清中的轉鐵蛋白濃度非常穩定 [5-7]

Tf提供了機體中絕大部分的鐵,其主要生理功能就是把鐵輸送到成紅血細胞,以用于血紅蛋白的合成,或者將三價鐵離子從吸收和儲蓄的地方運輸到其他需鐵部位。然而,鐵離子的缺乏或過載同樣會引起機體組織器官的損傷。因此,維持鐵離子平衡是維持生命活動的關鍵之一。在這個過程中,轉鐵蛋白Tf發揮著決定性的作用,其通過協調多種蛋白來實現鐵離子平衡。TF還與一些細胞生長分化有關,包括營養肌肉、胚胎形成、細胞增殖、有絲分裂、趨化和血管形成等等 [8-10]

Tf結構示意圖

圖1. Tf結構示意圖 [2]


2. 血清轉鐵蛋白TF相關的作用機制是什么?

2.1 TF通過受體介導細胞內吞攝取鐵離子

TF能與細胞膜上的轉鐵蛋白受體(Transferrin Receptor,TFR)相結合,通過細胞內吞作用,使有鐵的TF-TFR復合體進入細胞。載有鐵的TF-TFR復合體內化后變為內含體,由于內含體膜上質子泵介導的pH下降,Tf的構像發生變化,導致Fe3+從TF上釋放,在內含體內的鐵還原酶催化下使Fe3+轉變為Fe2+。然后,在二價金屬離子轉運體(Divalent metal transporter 1,DMT1)的作用下,Fe2+進入細胞質與鐵蛋白(Ferritin heavy chain 1,FTH1)結合儲存。Tf-TFR復合體通過受體介導的內吞是細胞攝取鐵的主要方式,這一途徑不僅有效用于運送抗癌藥物和蛋白,還可將治療基因藥物傳遞到過表達TR的腫瘤細胞(圖2[11-12]

(您可瀏覽相關文章:轉鐵蛋白受體TFR1(TFRC):鐵穩態關鍵成員,貧血、神經退行性疾病、癌癥新銳靶點!

TF通過受體介導細胞內吞攝取鐵離子

圖2. TF通過受體介導細胞內吞攝取鐵離子 [11]

2.2 TF促腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性

鐵代謝在細胞鐵死亡中扮演關鍵角色,過多的游離鐵離子可能引發自由基產生,導致氧化應激、DNA損傷和脂質過氧化等,最終導致細胞死亡。一項研究調查了一組骨髓瘤患者其外周血標本中與鐵代謝相關的指標,盡管鐵含量正常,但轉鐵蛋白減少、鐵蛋白增多。轉鐵蛋白減少提示細胞內鐵降低,而鐵蛋白增多表明細胞內鐵以無毒方式儲存。此外,研究發現通過增加轉鐵蛋白含量,再使用Erastin處理骨髓瘤MM細胞時,轉鐵蛋白顯著提高了細胞對Erastin的敏感性,顯著降低了MM細胞增殖能力,且這種敏感性與細胞內鐵含量正相關。因此,提高轉鐵蛋白的含量有助于促進MM細胞對Erastin誘導的鐵死亡的易感性 [13-14]


3. TF和疾病相關的研究

近年來,TF常常被報道用于腫瘤靶向治療,尤其是Tf修飾的納米藥物被廣泛應用于藥物釋放體系(Drug Delivery System,DDS)。DDS是指利用高分子聚合物、脂質體、外泌體和金屬氧化物等納米材料作為藥物載體制成的藥物制劑,能夠控制藥物在人體內環境中持續釋放。這使得藥物能夠在目標組織或病區維持一定時間,為疾病治療提供更有效的研究手段。

3.1 TF和肝癌研究

一項研究發現,采用Transferrin(Tf)修飾的阿霉素脂質體(Tf-SL-DOX),Tf-SL-DOX可使靶器官的阿霉素濃度明顯增高。體外細胞毒實驗結果表明,與阿霉素脂質體(SL-DOX)相比,Tf-SL-DOX的IC50為20.4μmol/L,SL-DOX的IC50為166.2μmol/L,兩者相比有顯著性差異(P<0.01),SL-DOX對體外HepG2肝癌細胞有高效殺傷作用。尾靜脈注射Tf-SL-DOX,腫瘤生長速度較模型組明顯減慢,抑瘤率達67%,證明Tf-SL-DOX能顯著抑制腫瘤組織的生長,提示Tf-SL-DOX對肝癌細胞具有較好的靶向作用和較低的心臟毒副作用 [15-18]

3.2 TF和乳腺癌研究

在綠色熒光發射碳點GCD上引入TF修飾,將阿霉素DOX與GCD結合形成GCD-PEG-Tf@DOX。用GCD-PEG-Tf@DOX處理乳腺癌細胞MCF-7時,其通過靶向TR過表達的癌細胞實現精準給藥。共聚焦顯微鏡顯示,在TfR表達較高的MCF-7細胞中,GCD-PEG-Tf@DOX熒光強,而在TfR表達較低的CHO細胞中熒光較弱。因此,GCD-PEG-Tf@DOX能準確靶向TfR過表達的乳腺癌細胞。細胞毒性實驗證明,GCD-PEG-Tf@DOX的細胞毒性具有時間和濃度依賴性,處理后的細胞狀態與游離的DOX相似,說明GCD-PEG-Tf@DOX不會降低DOX的細胞毒性。向腫瘤小鼠注射GCD-PEG-Tf@DOX,發現Tf納米藥物顯著抑制腫瘤生長,小鼠體重無明顯變化,表明GCD-PEG-Tf@DOX副作用小且具有良好的靶向能力 [19-22]

3.3 TF和前列腺癌研究

一項研究分析了轉鐵蛋白、clusterin和轉甲狀腺素蛋白在前列腺正常、增生、癌組織中的表達和意義。結果顯示,Tf在前列腺癌組織中的表達明顯高于良性前列腺增生組和正常前列腺組。在前列腺癌組中陽性達94%。進一步研究發現,其表達陽性率與前列腺癌病理分級和臨床分期均呈線性正相關,提示Tf在前列腺癌組織中同樣有高表達且陽性率較高,與Tf在血清中的表達結果一致。因此,研究者認為Tf是前列腺癌血清中差異表達蛋白質,其參與前列腺癌的發展過程可以作為病情進展和評價治療的指標 [23-25]

3.4 TF和其它腫瘤等疾病研究

一些研究報道表明,在神經膠質瘤、肺腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細胞白血病等惡性程度高及易轉移的腫瘤中,Tf也存在異常表達 [26-29]。例如,研究者發現HP+Tf+CEA聯合運用,能提高早期卵巢上皮癌診斷特異性和靈敏度,有助于提高CA125陰性卵巢上皮癌的檢出率 [30]。此外,在一項研究中,研究者設計了Tf-5-ALA-PTX-NCs納米平臺,結合了化學和光動力治療,通過磁靶向效應和TR的主動靶向,提高了腫瘤靶向能力。實驗證明,該平臺在體內外實現了腫瘤特異性靶向和協同治療的抗腫瘤效果 [31]

腹膜透析相關性腹膜炎(PDAP)研究發現,PDAP患者普遍存在鐵代謝紊亂,且血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白是PDAP發生的危險因素 [32]。另外,低水平的轉鐵蛋白與貧血發病率增加相關 [33]。在感染時,TF通過形成轉鐵蛋白螯合復合物抑制細菌、病毒及真菌的生長,為抗感染藥物研究提供新方向 [34]


4. TF的臨床藥物研究前景

轉鐵蛋白TF作為一種特異性結合并轉運鐵的糖蛋白,在臨床藥物研究中呈現廣泛前景。以往報道表明,TF可作為腫瘤治療的靶向配體,實現腫瘤特異性治療,還結合協同化療和光動力療法顯著抑制腫瘤生長,降低毒副作用。此外,TF修飾的脂質體作為改進的藥物載體,通過攜帶逆轉多藥耐藥的藥物和抗腫瘤藥物實現靶向輸送,提高藥物濃度,減少正常組織毒副作用。TF還能抑制微生物生長為抗感染藥物提供新方向。同時,低水平的轉鐵蛋白與貧血發病率增加相關。總體而言,TF的研究為抗感染,尤其是腫瘤方面的研究提供了多層面的應用前景。

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華美 血清轉鐵蛋白Serotransferrin(TF)

Recombinant Human Serotransferrin(TF) (Active) Code: CSB-MP023412HU

High Purity Verified by SDS-PAGE
Human Serotransferrin(TF) Protein Purity Verified

Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.

Excellent Activity Verified by a Functional ELISA
Human Serotransferrin(TF) Protein Activity Verified

Immobilized TFRC(CSB-MP3648HU)at 2μg/mL can bind Human TF. The EC50 is 58.72-77.84 ng/mL.


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