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CEACAM5:CEACAMs家族新勢力,ADC藥物開發的新一代腫瘤靶點?

日期:2023-10-31 09:22:49

CEACAM5是一種腫瘤標志物,它在多種實體腫瘤表面過表達。2023年的歐洲肺癌大會(ELCC2023)上,公布了CEACAM5靶向藥Tusamitamab ravtansine(SAR408701)的最新研究結果,其聯合治療CEACAM5陽性晚期非鱗NSCLC的總體緩解率(ORR)達到40%,疾病控制率(DCR)高達88%。SAR408701由靶向CEACAM5的人源化單抗(IgG1)、溶酶體降解后可裂解的連接子及強效抗微管蛋白藥物美登素(DM4)組成。它是目前針對CEACAM5靶點進展最快的同類首創抗體偶聯藥物(ADC),其上市可期!

CEACAM5早在1965年就被用作結直腸癌腫瘤標志物,以幫助腫瘤研究,近幾年隨著研究的深入,CEACAM5已開始作為腫瘤靶點用于新藥開發。目前,多項針對CEACAM5的藥物處于臨床或臨床前階段,由國內外的制藥公司和科研機構合作開發,包括百濟神州,普米斯生物,上海羅氏,禮新醫藥,Sanofi,Immunomedics, Inc.,Precision Biologics, Inc.,Merck KGaA,Stromatis Pharma,Roche,National Cancer Institute,Bavarian Nordic, Inc.等等。


1. 什么是CEACAM5?

CEACAM5(carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5)又名CD66e或CEA,是癌胚抗原CEA相關細胞粘附分子5(點擊查看“什么是CEA家族?”)。CEACAM 5蛋白是CEACAM 5基因的表達產物,具有七條特征性的細胞外Ig鏈和一個葡萄糖磷脂酰肌醇鏈,其域結構是N-A1-B1-A2-B2-A3-B3 (圖1[1]。在CEA基因家族中,研究較多,且與腫瘤發生密切相關的是CEACAM1CEACAM5CEACAM6CEACAM7。其中,CEACAM1和CEACAM7在許多腫瘤中通常表現為下調或缺失,因此被認為是腫瘤抑制基因。而CEACAM5和CEACAM6在一半的腫瘤中通常表現為升高,因此被認為具有癌基因的功能[1-3]

CEACAM 5廣泛表達于內皮細胞、上皮細胞、免疫細胞等多種細胞類型表面。CEACAM 5在正常組織內主要作為細胞粘附分子,介導同質和異質性黏附。此外,與CEACAM6一樣,CEACAM5還能使腫瘤細胞避免失巢凋亡(點擊查看CEACAM6文章報道)。CEACAM5和CEACAM6表達上升,可破壞細胞極性分布,阻礙多種細胞的分化和成熟,從而可能導致腫瘤的發生。目前,CEACAM 5作為廣譜的腫瘤標志物,可用于輔助多種腫瘤的判斷,并有助于預測腫瘤的進展、惡化以及亞臨床轉移等情況 [1, 4-5]

CEACAM5的結構

圖1. CEACAM5的結構 [3]


2. CEACAM5相關的信號傳導機制

2.1 CEACAM5在腫瘤中的信號傳導機制

CEACAM5在大部分惡性腫瘤中高表達,且與腫瘤的發生、侵襲和轉移有關。CEACAM5作為CEACAMs成員之一,其作用機制可以歸納為以下三方面:1、抗粘附作用,細胞分離是腫瘤侵襲周圍組織和遠處轉移的第一步,在惡性腫瘤進展的過程中具有關鍵性的作用;2、細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)降解是腫瘤細胞遷移的重要步驟。過度的CEACAMs表達抑制癌細胞失巢凋亡,破壞細胞結構;3、激活腫瘤信號通路,CEACAMs已被證明能激活整合素信號通路,包括元素ILKPI3K和AKT。但是,只有與GPI錨定的CEACAMs才能與α5β1整合素受體結合發揮生物效應,失去GPI錨定的可溶性的CEACAMs則無結合的能力,就會導致細胞存活信號從胞外向胞內的轉導過程被阻斷而引起凋亡(圖2[6]

各種CEACAMs相互作用涉及不同腫瘤機制

圖2. 各種CEACAMs相互作用涉及不同腫瘤機制 [6]

2.2 CEACAM5在血小板活化中的信號傳導機制

血小板在腫瘤細胞外滲和轉移中起關鍵作用。CEACAM5/CEA可以被PI-PLC/D(磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C/D)分解,釋放胞外段蛋白,即可溶性sCEA,通過激活c-Src激酶/MAP-ERK激酶信號通路轉導,從而促進血管內皮細胞的粘附、擴散、增殖、遷移,以及腫瘤微血管化等行為。一項研究揭示CEACAM5胞外段(rhCEACAM5)可抑制低劑量凝血酶誘導的血小板聚集和P-選擇素釋放,以及抑制低劑量膠原誘導的血小板聚集。研究發現MMP-12MMP-2MMP-7MMP-9這些酶不會通過剪切CEACAM5胞外段來產生對血小板功能的影響。這一發現將有助于更好地理解CEACAM5在血小板功能調節以及相關腫瘤血管生成中的作用機制 [7]


3. CEACAM5在腫瘤研究中的作用

3.1 CEACAM5和結直腸癌研究

在正常生理情況下,外周血中CEACAM 5表達量很低,但當結腸上皮發生癌變時,它會升高,提示不良的疾病進展風險。一項研究發現,CEACAM 5升高與CRC患者的復發風險增加有關,但它并非完美的檢測指標。因此,一些研究認為與CDX2聯合檢測可能更有助于預測患者的預后 [9]。此外,SRCAP和CEACAM5蛋白陽性表達者的術后復發轉移率較高,其聯合檢測也可作為CRC根治術后復發轉移的預測指標 [10]。總之,CEACAM 5在CRC的研究中扮演重要角色,但它通常需要與聯合其它標志物一起使用,以更準確地評估患者的疾病進展。

3.2 CEACAM5和肺腺癌研究

研究發現,在對比肺腺癌患者和對照組的肺部組織進行檢測后,CEACAM5在肺腺癌組織中的表達高于正常組織。通過Ualcan數據庫分析顯示,CEACAM5陽性組與陰性組在年齡、臨床分期、淋巴結轉移、腫瘤分化程度和腫瘤大小等方面存在顯著差異。Kaplan-Meier生存分析表明,CEACAM5陽性表達患者的生存率較低。COX回歸分析指出,CEACAM5、臨床分期和淋巴結轉移是影響肺腺癌預后的危險因素。此外,研究還發現CEACAM5、CEACAM6和CEACAM1在肺腺癌中呈正相關,提示它們在肺腺癌的致癌機制中可能有關聯。該研究結果表明CEACAM5的高表達與肺腺癌患者不良預后相關,可能是治療肺腺癌的潛在靶點 [11]

3.3 CEACAM5和胃癌研究

研究通過一系列實驗,確定了MGd1單克隆抗體的靶標是CEACAM5,并利用它來評估CEACAM5在胃癌患者中的表達水平,從而預測胃癌的預后。通過組織芯片和免疫組化方法,在643例胃組織中檢測CEACAM5的表達,結果顯示CEACAM5在正常胃粘膜、慢性萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生和胃癌之間逐漸增加,表明CEACAM5在胃癌發展中發揮重要作用。對非癌變胃組織的隨訪研究發現,CEACAM5陽性患者更容易發展成胃癌,提示CEACAM5可作為潛在的胃癌生物標志物。針對143例胃癌患者的生存分析表明,CEACAM5的表達與胃癌的深度浸潤呈正相關,尤其在臨床分期較高的患者中(IIIA-IV)。因此,CEACAM5可作為胃癌獨立的預后指標,與較差的生存期相關 [12]

3.4 CEACAM5和乳腺癌研究

研究使用RT-qPCR方法檢測了乳腺癌患者術前外周血中KRT19 mRNA和CEACAM5 mRNA標記的CTCs水平,并進行了卡方檢驗以分析在不同乳腺癌病理分期下CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達差異。結果顯示,在轉移性乳腺癌(Ⅳ期)患者中,CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達率顯著高于乳腺導管內癌和浸潤性乳腺癌(0~III期)。這些發現與先前的研究一致,表明KRT19和CEACAM5可能作為預測乳腺癌遠程轉移的生物標志物。對于乳腺癌,一些腫瘤特異性標志物,包括血清或腫瘤組織中的KRT19和CEACAM5,已被用于檢測腫瘤轉移和預測預后 [13]

3.5 CEACAM5和其它腫瘤研究

近年來,CEACAM 5在各種癌癥中的研究逐漸增多。涎腺黏液表皮樣癌(Mucoepidermoid Carcinoma,MEC)是口腔頜面外科中常見的一類惡性腫瘤之一。有研究表明,在涎腺MEC組織中,高表達的CEACAM5和PCNA可能預示著腫瘤的惡性程度較高、侵襲性較強、淋巴結轉移率較高以及預后不佳。對于涎腺腫瘤患者,檢測CEACAM5和PCNA的表達水平可能有助于評估腫瘤的惡性程度和預后,并為治療方案的選擇提供有用的信息 [14]。此外,CEACAM5在胰腺,膽囊,女性生殖系統,甲狀腺髓樣癌,膀胱和前列腺腫瘤中均有過度表達。因此,CEACAM5有望作為多種腫瘤標志物和免疫治療的靶點 [15-20]


4. CEACAM5的臨床研究應用前景

目前,有15種與CEACAM 5有關的藥物在研發中,涉及不同的藥物類型,如單克隆抗體,雙特異性抗體,CAR T,三特異性抗體等。盡管尚未藥物上市,賽諾菲Sanofi的Tusamitamab ravtansine,已處于臨床三期,主要用于非小細胞肺癌。其他藥物還在不同的臨床階段進行中,例如,雙抗:Labetuzumab govitecan(CEACAM 5 x TOP1)、BGB-B167(CEACAM 5 x 4-1BB)、M-9140(CEACAM 5 x TOP1)、CT-109(CEACAM 5 x CEACAM6),YB-200(CEACAM1 x CEACAM 5)、CEACAM5 x CD3;三特異性抗體:PM-4008(CEACAM 5 x CD3 x CEACAM6);CAR T:Anti-CEA CAR T cell therapy;疫苗:Cancer vaccine (CEACAM 5 x MUC1);TF 2-targeted cancer therapy等等。這些藥物的研發為CEACAM 5作為一種新型的腫瘤靶點提供了更多可能性,并具有廣闊的臨床應用前景。

為鼎力協助科研和藥企人員針對CEACAM5的在腫瘤中的臨床應用研究,CUSABIO推出CEACAM5活性蛋白(Code:CSB-MP005165HU)以及重組抗體 (Code: CSB-RA005165MA2HU),助力您在CEACAM 5機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

華美 CUSABIO CEACAM5 蛋白

Recombinant Human Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5) (E398K) (Active) Code: CSB-MP005165HU

High Specifity Validated by SDS-PAGE
CSB-MP005165HU WB

The high purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA
High Purity Validated of CSB-MP005165HU

Immobilized Human CEACAM5 at 2μg/mL can bind Anti-CEACAM5 recombinant antibody (CSB-RA005165MA1HU). The EC50 is 0.8955-1.719 ng/mL.


參考文獻:

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