讓人顫抖的疾病--帕金森病
日期：2023-01-05 10:37:25
帕金森病（Parkinson's disease，PD），又稱帕金森綜合征，是繼阿爾茨海默病之后的又一復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病（又稱認(rèn)知障礙）[1]，主要影響大腦特定區(qū)域（黑質(zhì)）的多巴胺產(chǎn)生神經(jīng)元（多巴胺能）。該疾病可導(dǎo)致進行性運動障礙和非運動障礙，其臨床癥狀表現(xiàn)為運動遲緩、靜息時發(fā)抖或僵硬 [2]。
1. 帕金森病的類型
帕金森病是一種常見于60歲左右老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。主要包括以下類型:
1.1 特發(fā)性帕金森病
特發(fā)性帕金森病是帕金森綜合征中最常見的類型。特發(fā)性帕金森病沒有明確的病因，其主要癥狀是震顫、僵硬和動作緩慢。
1.2 血管性帕金森病
血管性帕金森綜合征（也稱為動脈硬化性帕金森綜合征）會影響大腦供血受限的人——通常是有糖尿病、高血壓等健康問題的老年人。這種疾病的主要癥狀表現(xiàn)為行走困難、尿失禁和記憶障礙問題。
1.3 藥物性帕金森病
藥物性帕金森病是指少數(shù)（約7%）被診斷為帕金森病的患者在接受特定藥物治療后出現(xiàn)癥狀。
1.4 其他類型的帕金森病
● 多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）
多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病。其臨床表現(xiàn)包括自主神經(jīng)功能障礙、對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦共濟失調(diào)和錐體束體征等癥狀。
● 進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）
進行性核上性麻痹是以腦橋及中腦神經(jīng)元變性及出現(xiàn)神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理改變的進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。該病會影響眼球運動、肢體平衡、運動障礙、言語和吞咽問題等，因此它有時也被稱為Steele-Richardson-Olszewski綜合征。
● 常壓性腦積水
常壓性腦積水的臨床癥狀主要累及下體，常見癥狀為步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁和記憶障礙。
圖1. 易與帕金森病混淆的疾病
2. 帕金森病的現(xiàn)狀、特點和案例
2.1 現(xiàn)狀
全世界有1000多萬人受帕金森病的困擾。流行病學(xué)資料顯示，該病患病率為15 ~ 328/10萬人口，其中大于 65歲的人群約占1%。在美國，其發(fā)病率為每10萬人中有21例 [3]。隨著全球預(yù)期壽命的延長，到2030年，受帕金森病影響的人數(shù)以及隨之而來的個人、社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)預(yù)計將大幅增加 [4]。調(diào)查顯示，2014-2021年中國65歲以上帕金森病患病人數(shù)由244.9萬人增長至318.6萬人。未來，我國帕金森病患病人數(shù)將保持穩(wěn)定增長，預(yù)計到2023年中國帕金森病患病人數(shù)將達到345.9萬人。
2.2 特點
● 年齡：帕金森病平均發(fā)病年齡為60歲，發(fā)病率隨年齡增長而升高。一般來講，在帕金森病患者中，僅有5%~10%的人年齡處于55歲以下。但近年來在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，30~50歲的年輕帕金森病患者有了明顯增多的趨勢，這可能與環(huán)境污染問題日益嚴(yán)重有關(guān)，此外還有近年室內(nèi)裝修的污染問題可能也是原因之一。
● 性別：男性患帕金森病的可能性是女性的1.5倍。由于基因突變，父母或兄弟姐妹患有帕金森病的人患病的幾率可能會增加一倍。
● 種族：患病率存在種族差異，白種人最高，其次是黃種人，黑人患病率最低。
圖2. 帕金森病相關(guān)數(shù)據(jù)
2.3 帕金森病案例
當(dāng)名人披露自己的病情時，有助于提高人們對該疾病的關(guān)注，增加群眾對疾病的認(rèn)識和理解。
著名美國拳擊運動員Muhammad Ali（1984年確診）在退出拳擊運動三年后被診斷出患有帕金森病。此后，他在亞利桑那州鳳凰城成立默罕默德•阿里帕金森中心（Muhammad AliParkinson Center） 致力于推動治療帕金森的治療與科學(xué)研究，提高了全世界對帕金森病的認(rèn)識。
曾五次獲得艾美獎和四次獲得金球獎的Michael J. fox（1991年確診）是世界上最著名的帕金森病患者之一。在2000年由于疾病癥狀更為嚴(yán)重后從演藝舞臺半退休，此后他便成為了積極推動帕金森氏癥治療研究的社會活動家，并創(chuàng)建了Michael J. fox基金會。2010年3月5日，瑞典卡羅琳斯卡學(xué)院授予他醫(yī)學(xué)榮譽博士學(xué)位，以嘉獎他在帕金森氏癥治療方面所做的積極倡導(dǎo)和在籌措資金方面的貢獻。
2008年，年僅37歲的前美國NBA籃球運動員Brian Grant被確診為“最年輕的帕金森患者”，后建立了Brian Grant基金會來幫助其他患有帕金森病的人。
此外，George H. Bush、Billy Connolly、Alan Arda、Neil Diamond和Pat Torpey也被診斷為帕金森病。
3. 帕金森病的發(fā)病機制
目前關(guān)于帕金森病的發(fā)病機制有以下幾種理論:
（1）線粒體功能障礙；
（2）氧化應(yīng)激；
（3）蛋白質(zhì)異常聚集；
（4）免疫炎癥機制。
綜上所述，上述發(fā)病機制中多因素協(xié)同作用，相互因果，惡性循環(huán)導(dǎo)致中腦的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元選擇性破壞，紋狀體多巴胺合成與分泌減少，以及基底神經(jīng)節(jié)環(huán)一系列改變，最終形成帕金森病的多種臨床表現(xiàn)。
3.1 帕金森病的病因
盡管帕金森病的病因仍在研究中，尚未完全確定，但神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的缺乏是主要原因。它還與遺傳因素、環(huán)境因素以及患者本身等因素有關(guān)。
圖3. 帕金森病的主要病因
● 遺傳因素
常染色體顯性帕金森病基因的致病性突變SNCA、LRRK2和VPS35約占帕金森病的0.1% ~ 30%，這取決于家族史、發(fā)病年齡和人口背景 [5] [6]。
編碼葡糖腦苷脂酶基因的突變是本病最強的遺傳危險因素 [7]。
控制線粒體DNA復(fù)制和修復(fù)的途徑中罕見遺傳變異的富集會影響PD的風(fēng)險。導(dǎo)致家族性PD的基因中的大多數(shù)突變，包括SNCA [8]、LRRK2、PINK1、PRKN和VPS35，已被證明會破壞線粒體質(zhì)量控制。斑馬魚仔魚帕金森表型的誘導(dǎo)支持了線粒體超氧化物生成對PD發(fā)育的貢獻 [9]。
● 環(huán)境因素
神經(jīng)系統(tǒng)問題：核上性麻痹、威爾遜氏病、亨廷頓氏病、哈勒-瓦爾登-斯帕茨綜合征和阿爾茨海默病也可引起PD。
腦損傷：外傷性腦損傷，可引起意識水平的改變，使受傷后數(shù)年內(nèi)發(fā)生PD的風(fēng)險增加 [10]。
居住地區(qū)：PD的地理分布有所不同，這可能是由于環(huán)境和遺傳風(fēng)險因素的差異。
職業(yè)：某些職業(yè)類別或職稱與較高的PD發(fā)生率相關(guān)。工作壓力會增加患PD的風(fēng)險。
農(nóng)藥暴露：在所有與PD相關(guān)的化學(xué)品暴露中，農(nóng)藥（包括氯氰菊酯和六氯環(huán)己烷）的報告最為一致。
與金屬的接觸：各種金屬的職業(yè)接觸被認(rèn)為與PD的發(fā)生有關(guān)。
● 患者本身
年齡：是帕金森病最大的危險因素。帕金森病主要累及老年人，尤其是55 ~ 65歲人群。
性別：男性比女性更容易患帕金森病。
4. 帕金森病的早期特征和臨床表現(xiàn)
帕金森病有一個典型的進展階段，通常分為5個階段：早期、初次運動、二次運動、原發(fā)性和繼發(fā)性非運動癥狀 [11]。
圖4. 帕金森病的五個階段
4.1帕金森病早期體征
（1）震顫：靜止期震顫是帕金森病常見的早期癥狀
（2）筆跡很小
（3）嗅覺喪失
（4）睡眠問題
（5）行動或行走困難
（6）便秘
（7）聲音柔和或低沉，研究表明高達89%的帕金森病患者會出現(xiàn)言語體征 [12]
（8）面具臉
（9）頭暈或暈厥
（10）彎腰或駝背
4.2 臨床表現(xiàn)
● 帕金森病運動癥狀
靜息性震顫（手臂、下肢震顫）、運動遲緩、肌肉僵硬（面部僵硬或肢體僵硬）和體位性步態(tài)障礙。隨著疾病的進展，可能會出現(xiàn)進一步的步態(tài)缺陷，如運動開始時的猶豫、轉(zhuǎn)換和步態(tài)凍結(jié)。
● 帕金森病非運動癥狀
（1）認(rèn)知障礙
（2）早期飽腹感
（3）直立性低血壓
（4）疲勞 [13]
（5）幻覺 [14]和妄想
（6）情緒障礙（抑郁、焦慮、冷漠和易怒）
（7）泌尿問題（緊急、頻繁、失禁）
（8）性問題，如勃起功能障礙
（9）睡眠障礙
（10）視力問題
帕金森病的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，65歲以上的人中有1%受到該病困擾，80歲以上的人中則有3%受到其影響 [15]。早發(fā)性帕金森病（YOPD）發(fā)生于50歲以下人群。在極少數(shù)情況下，兒童和青少年可能出現(xiàn)帕金森樣癥狀。確診為YOPD的患者有更頻繁的帕金森病家族史和更長的生存期。
圖4. 帕金森病的癥狀
5. 帕金森病的診斷和評估
首先，如果您擔(dān)心自己可能患有帕金森病，應(yīng)該立即去看帕金森病專家進行診斷。
5.1 如何診斷帕金森病？
這種疾病很難診斷，尤其是在其早期階段，通常通過病史評估、神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以及在某些情況下的腦部掃描或?qū)嶒炇覚z查來診斷。
● 調(diào)查癥狀
臨床醫(yī)生應(yīng)對疑似帕金森病患者進行全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。應(yīng)特別重視對眼外肌運動、面部表情、體量、軀干及肢體運動速度、肌肉張力及步態(tài)的評估 [16]。
如果您出現(xiàn)以下三種癥狀中的至少兩種，您可能被診斷為帕金森病。
（1）身體的某些部位通常只在休息時顫動
（2）慢速運動（慢速運動）
（3）肌肉僵硬（僵硬）
● 對帕金森病藥物的反應(yīng)
如果服用一種叫做左旋多巴的藥物后您的癥狀有所改善，代表您很有可能已經(jīng)患上帕金森病。
● 專家測試
（1）多巴胺轉(zhuǎn)運體化學(xué)掃描，稱為Dat Spect掃描。
（2）腰椎穿刺（脊髓液的手術(shù)轉(zhuǎn)移）。
（3）MRI（磁共振成像）腦部掃描。
（4）尿道或肛門括約肌的電記錄（EMG）。
（5）在某些情況下，也可以進行特殊的大腦掃描，如單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT），以排除引起癥狀的其他原因。
此外，科學(xué)家們正在尋找識別帕金森病生物標(biāo)志物的方法，這些生物標(biāo)志物可以導(dǎo)致更早的診斷和更有針對性的治療，以減緩疾病的進展。帕金森病中的視力異常具有作為生物標(biāo)志物的潛在價值 [17]。
如果您是帕金森病患者或疑似帕金森病患者，您可以聯(lián)系帕金森英國公司、帕金森支持和研究慈善機構(gòu)。
帕金森病英國網(wǎng)站：https://www.parkinsons.org.uk/。
5.2 帕金森病評估工具
● Hoehn & Yahr分級量表：帕金森病的嚴(yán)重程度通常采用Hoehn & Yahr (H&Y)量表評估。臨床醫(yī)生用它來描述帕金森病運動癥狀的進展。癥狀分為1至5個級別。在該量表中，1和2代表早期，2和3代表中期，4和5代表晚期帕金森病。
● 統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）是描述非運動癥狀的更全面工具，包括精神功能、情緒和社會互動、認(rèn)知困難、日常活動和治療并發(fā)癥。
6. 帕金森病的治療方法
目前，對于帕金森病的治療方法可分為藥物治療、手術(shù)治療和非藥物治療。
6.1 藥物治療
帕金森病藥物列表:
（1）抗膽堿能藥物：包括苯海索、丙環(huán)定、苯扎托品和比哌立登等。
（2）金剛烷胺：可促進多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放，阻止其重吸收。
（3）復(fù)方左旋多巴：包括左旋多巴、芐絲肼和左旋多巴、卡比多巴。
（4）DR激動劑：目前臨床常用的是非麥角類DR激動劑。非麥角類DR激動劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。
（5）單胺氧化酶B（MAO - B）抑制劑：通過不可逆地抑制腦內(nèi)MAO-B，阻斷多巴胺的降解，相對增加多巴胺含量而達到治療的目的。
（6）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：包括恩他卡朋和托卡朋。
6.2 手術(shù)治療
如腦深部刺激（Deep Brain Stimulati on, DBS）或組織切除。
6.3 非藥物治療
非藥物治療包括對疾病的認(rèn)識和理解、營養(yǎng)補充劑、增強運動、增強對抗疾病的信心以及社會和家庭的理解、護理和支持。
6.3.1 帕金森病的自然治療
健康均衡的飲食可以改善整體健康。包括著名倡導(dǎo)者Michael J. Fox在內(nèi)的許多帕金森病患者表示，健康的飲食有助于緩解癥狀。
● 帕金森病飲食：生酮飲食甚至可能對糖尿病、癌癥、癲癇、阿爾茨海默病有益 [18][19]；綠茶可能對神經(jīng)元有保護作用；喝咖啡的人患帕金森病的風(fēng)險要低得多 [20]。
● 補充劑：某些補充劑可能有助于減輕帕金森癥癥狀，包括:
（1）維生素C、E和D
（2）輔酶10
（3）Ω -3脂肪酸
（4）抗氧化補充劑
（5）香精油
（6）增加纖維攝入量以減少便秘。
● 降低毒性和化學(xué)品暴露：研究表明，農(nóng)村生活、井水暴露、農(nóng)藥和除草劑暴露都與帕金森病相關(guān)，因此多吃或全吃有機食物非常有益且有保護作用。螯合還有助于減少重金屬的積累和其他毒素的存在。
6.3.2 運動療法
運動療法有助于改善帕金森病的癥狀，甚至延緩疾病的進程 [21]。帕金森病患者常伴有步態(tài)凍結(jié)、姿勢平衡障礙、語言和/或吞咽困難，可根據(jù)不同的運動障礙進行康復(fù)或運動訓(xùn)練。進行語言障礙訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、體位平衡訓(xùn)練等。鍛煉和物理治療是步態(tài)和平衡癥狀的關(guān)鍵，而這些癥狀是藥物治療無法改善的。
6.3.3 心理咨詢
帕金森病患者常伴有抑郁等心理障礙，是影響患者生活質(zhì)量的主要危險因素之一。因此，對帕金森病患者進行有效的心理咨詢和抗抑郁藥物治療，可以取得更滿意的治療效果。
此外，還有針對帕金森病的音樂療法 [22]和語音療法 [23]。
6.3.4 帕金森病治療的未來方向
基因治療可能成為一種有前途的帕金森病治療策略。近年來，幾種帕金森病的基因治療方法已經(jīng)進入臨床試驗。帕金森病的一些基因治療方法包括:
（1）AADC-TH-GCH基因療法
（2）病毒載體介導(dǎo)的基因傳遞
（3）RNA干擾療法
（4）CRISPRS-CAS9基因編輯系統(tǒng)
7. 帕金森病治療藥物的前景
20世紀(jì)下半葉，伴隨對帕金森病病理機制的深入理解，多款治療藥物相繼問世，特別是基于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā)。然而，針對帕金森病的新藥研發(fā)始終是一塊難啃的“硬骨頭”。直到今日，左旋多巴仍是抗帕金森病領(lǐng)域的核心藥物。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展速度愈來愈快，“老藥”的治療效果逐漸滿足不了患者的治療訴求，行業(yè)迫切需要兼顧安全、療效和長期用藥需求的“新鮮血液”。
依據(jù)pharmsnap數(shù)據(jù)庫整理了帕金森藥物全球研發(fā)進展，我們發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有45種藥品批準(zhǔn)上市，而全球在研有積極進展的藥品數(shù)量竟達到了380余種！足足是上市藥品的8倍多！有167種藥物正在臨床前階段扎堆，足以看出全球醫(yī)藥企業(yè)對該治療領(lǐng)域的重視程度。
整理發(fā)現(xiàn)，除了多巴胺受體相關(guān)靶點外，目前全球以α-突觸核蛋白（SNCA）為靶點開發(fā)的抗帕金森病藥物已有17個進入臨床試驗階段，15個藥物處于臨床前階段；針對富亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）為靶點的藥物有5個處于臨床試驗階段；針對 腺苷A2a受體（ADORA2A）為靶點的藥物已有6個進入臨床階段；此外，還有單胺氧化酶（MAOB）、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）等靶點也是研究火熱。
隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的進步，全球醫(yī)藥從業(yè)者群策群力，在研藥物針對的靶點和作用機制各有突破，“百家爭鳴”的研發(fā)格局對帕金森病研發(fā)領(lǐng)域具有絕對的積極意義和推動作用。
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