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ROR1藥物研發(fā)熱潮:默沙東與石藥集團(tuán)的臨床試驗(yàn)新動(dòng)態(tài)

日期:2024-12-03 10:56:00

在腫瘤治療領(lǐng)域,ROR1已成為一個(gè)備受矚目的靶點(diǎn),全球多家制藥企業(yè)正積極推進(jìn)ROR1新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。近期,默沙東以27.5億美元收購(gòu)獲得的新藥Zilovertamab vedotin(MK-2140)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)俅潍@得受理,該藥物由人源化單克隆抗體UC-961與微管抑制劑MMAE通過蛋白水解可切割的連接子偶聯(lián)而成,能夠精準(zhǔn)靶向ROR1陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞并釋放細(xì)胞毒性藥物,有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。MK-2140在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出積極的療效和生存期改善。石藥集團(tuán)的ROR1 ADC藥物SYS6005,其臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)的受理,標(biāo)志著該藥物有望用于治療晚期實(shí)體瘤患者。SYS6005通過與腫瘤細(xì)胞表面的ROR1受體結(jié)合,利用細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,并在溶酶體內(nèi)釋放毒素以殺傷腫瘤細(xì)胞。這些不僅表明ROR1靶向藥物的研究熱度,更顯示了ROR1在腫瘤治療中的重要潛力。目前,ROR1靶點(diǎn)藥物因其在臨床試驗(yàn)中的初步成功而備受期待,預(yù)示著未來可能為癌癥患者帶來新的治療選擇 [1-2]

1. 什么是ROR1?

ROR1是受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(ROR)家族成員之一,屬于I型受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)家族。與核受體中的ROR家族不同,ROR是一類膜受體。它們與家族中的原肌球蛋白激酶受體家族(tropomyosin-related kinase, Trk)、骨骼肌特異性酪氧酸激酶樣受體家族(muscle specific knase, MuSK)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子酯氨酸激酶受體家族(neurotrophic tyrosine kinase receptor, NT-RTK)關(guān)系密切,由于ROR蛋白最初發(fā)現(xiàn)時(shí)配體未知,所以被定義為孤兒受體 [3]

ROR家族的另一個(gè)成員是ROR2,ROR1與ROR2氨基酸序列的同源性達(dá)58%。其中ROR1又含有2種亞型:完整的細(xì)胞膜受體型ROR1以及截短型變異體。截?cái)嘈妥儺愺w主要分為無胞外結(jié)構(gòu)的膜結(jié)合型ROR1I與只含胞外結(jié)構(gòu)的可溶型ROR1 [4]。可溶型ROR1的表達(dá)在正常人與腫瘤患者中并無差異,血清中的表達(dá)量很低或者檢測(cè)不到,且與疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度無關(guān),而完整結(jié)構(gòu)的膜結(jié)合型ROR1在多種腫瘤組織特異性高水平表達(dá) [5]。后文中所提到的ROR1都是指完整結(jié)構(gòu)的膜結(jié)合型ROR1。

2. ROR1的結(jié)構(gòu)與功能

ROR1是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白。ROR1編碼基因共2814bp,位于染色體1p31.3。ROR1膜蛋白由937個(gè)氨基酸組成,分子量約105 kDa。ROR1結(jié)構(gòu)在生物種間高度保守,如人與鼠的ROR1氨基酸序列同源性可達(dá)97%。如圖1所示,人源ROR1由一個(gè)胞外的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Ig)、兩個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(FZD)、近膜kringle結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)以及一個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)、兩個(gè)絲/蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域(S/TRD)和一個(gè)脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域(PRD)組成 [6]

The structure of ROR1

圖1. The structure of ROR1

*圖片參考文獻(xiàn)發(fā)表在Protein Cell上[6]

免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域和半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域與ROR1結(jié)合配體的功能相關(guān)。其中FZD結(jié)構(gòu)域由10個(gè)保守的半胱氨酸殘基和5個(gè)相應(yīng)的二硫鍵組成。FZD結(jié)構(gòu)還見于平滑肌家族受體(如Smo)、卷曲家族受體(如sFRP)、金屬羧肽酶Z(CPZ)、collagen α1 XVIII和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 (LRP)。這些蛋白大都可以結(jié)合Wnt蛋白并參與Wnt通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前大量研究己經(jīng)證實(shí)ROR1也是通過FZD結(jié)合Wnt5a并激活非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路 [7] [8]。 Kringle結(jié)構(gòu)域在ROR家族中比較保守,由80個(gè)氨基酸組成 [9]。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有三個(gè)由二硫鍵形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu),這三個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)也參與了ROR受體識(shí)別Wnt蛋白的過程。

ROR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域在生物體高度保守,和Trk、MuSK的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域極其相似。但ROR1蛋白在這段高度保守的區(qū)域內(nèi)存在某些氨基酸序列的改變,提示其胞內(nèi)激酶活性有可能發(fā)生改變。絲/蘇氨酸、脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域是由絲/蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域、脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域、絲/蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域三個(gè)結(jié)構(gòu)域串聯(lián)而成。該區(qū)域存在潛在的磷酸化位點(diǎn)、與下游信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。

3. Wnt5a/ROR1與腫瘤

目前關(guān)于ROR1信號(hào)傳導(dǎo)的主流說法是,ROR1可通過介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路(non-canonical Wnt pathways)的信號(hào)傳遞,在多種生理過程中發(fā)揮重要作用,其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移、和細(xì)胞趨化,尤其是Wnt5a。Wnt5a是典型的非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活因子,參與NF-κB亞基p65的磷酸化,激活腫瘤細(xì)胞中NF-κB通路,促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲,EMT、癌轉(zhuǎn)移等。接下來,我們具體了解下ROR1是如何通過Wnt5a信號(hào)通路激活腫瘤細(xì)胞的。

Wnt5a/ROR1在多種癌癥中的高度表達(dá)。作為Wnt5a的受體,ROR1參與激活腫瘤細(xì)胞NF-κB通路。NF-κB通路是炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)控的掌舵者,在多種腫瘤類型中組成性激活。如圖2所示,Wnt5a激活受體ROR1或FZD5,導(dǎo)致Dvl2/3激活和Akt磷酸化。Akt繼而促進(jìn)IKKα磷酸化激活I(lǐng)KK復(fù)合體,IKK復(fù)合體負(fù)責(zé)IκBα降解和NF-κB亞基p65的磷酸化。磷酸化的p65轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核促進(jìn)包括Wnt5a在內(nèi)的靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。Wnt5a的分泌又促進(jìn)新一輪的自主反饋循環(huán)。自主反饋循環(huán)ROR1/Akt/p65通路的激活會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)促炎因子(如IL-6)和趨化因子(如CCL2)的分泌。

The diagram of Wnt5a/ROR1 signaling

圖2. The diagram of Wnt5a/ROR1 signaling

此外,有多項(xiàng)研究已將ROR1的表達(dá)與YAP / TAZ轉(zhuǎn)錄的激活相關(guān)聯(lián),從而增強(qiáng)腫瘤發(fā)生和化學(xué)耐藥性 [10] [11]。如圖3所示,Wnt5a與ROR1 / FZD復(fù)合物的結(jié)合,然后通過結(jié)合Gα12/13進(jìn)一步激活RhoA,從而抑制Lats1/2活性,進(jìn)而導(dǎo)致YAP / TAZ去磷酸化和核易位。易位到細(xì)胞核里的YAP/TAZ與TEAD結(jié)合后可以誘導(dǎo)涉及細(xì)胞增殖、干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生基因的轉(zhuǎn)錄。增加的YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄反過來又可以上調(diào)ROR1表達(dá)。

Crosstalk between Wnt5a-ROR1 signaling and YAP/TAZ pathway

圖3. Crosstalk between Wnt5a-ROR1 signaling and YAP/TAZ pathway

*圖片參考文獻(xiàn)發(fā)表在Cells[12]

4. 靶向ROR1的臨床意義

ROR1靶向藥物的研究正在迅速發(fā)展,高達(dá)90多款臨床藥物在研,涉及多種藥物類型和治療機(jī)制,主要包括CAR-T細(xì)胞療法、ADC藥物、單克隆抗體等。

CAR-T藥物:以O(shè)NCT - 808和JCAR 024為例,通過基因工程技術(shù)對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行改造,使其表面表達(dá)能夠特異性識(shí)別ROR1的嵌合抗原受體(CAR)。當(dāng)回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后,這些CAR - T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的ROR1,從而激活T細(xì)胞的殺傷功能,直接對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)動(dòng)免疫攻擊,引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。

ADC藥物:如MK - 2140這類ADC藥物,由靶向ROR1的人源化IgG1單克隆抗體、可裂解連接子以及毒性載荷(如單甲基澳瑞他汀E,MMAE)組成。藥物首先通過抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的ROR1特異性結(jié)合,隨后被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。在細(xì)胞內(nèi),連接子在特定酶的作用下發(fā)生裂解,釋放出毒性載荷MMAE,MMAE作為微管蛋白抑制劑,可干擾腫瘤細(xì)胞的微管功能,進(jìn)而抑制細(xì)胞有絲分裂,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

單抗藥物:如ZILO-301(Zilovertamab)是一種人源化單克隆抗體,特異性地靶向ROR1。它能夠精確地識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的ROR1受體。這種結(jié)合可能會(huì)觸發(fā)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)。比如,激活補(bǔ)體系統(tǒng),誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)作用,或者通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)機(jī)制,使免疫細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞等)識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

這些藥物主要針對(duì)ROR1在腫瘤細(xì)胞中的異常高表達(dá),涵蓋了血液系統(tǒng)惡性腫瘤(如白血病、淋巴瘤等)以及實(shí)體瘤(如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等),有望為不同類型腫瘤患者提供新的治療策略。多家機(jī)構(gòu),包括Oncternal Therapeutics、默沙東、勃林格殷格翰等,正在積極推動(dòng)這些藥物的研發(fā),最高階段已處于臨床3期,預(yù)示著ROR1靶向藥物有望在不久的未來上市,為腫瘤精準(zhǔn)治療帶來重大突破,為癌癥患者提供新的治療選擇。

臨床研究表部分展示:

藥物 靶點(diǎn) 藥物類型 在研適應(yīng)癥(疾病名) 在研機(jī)構(gòu) 最高研發(fā)階段
Zilovertamab ROR1 單克隆抗體 套細(xì)胞淋巴瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 University of California San Diego | University of California | Oncternal Therapeutics, Inc. 臨床3期
Zilovertamab vedotin ROR1 x Tubulin ADC 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | 復(fù)發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 | B細(xì)胞淋巴瘤 | B細(xì)胞惡性腫瘤 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | 濾泡性淋巴瘤 | 套細(xì)胞淋巴瘤 | 難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 | 播散性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 | 膀胱癌 | 伯基特淋巴瘤 | 尤文肉瘤 | 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 | 前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病 | 實(shí)體瘤 | 急性淋巴細(xì)胞白血病 | 急性髓性白血病 | 邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 | T細(xì)胞淋巴瘤 | 巨球蛋白血癥 Merck Sharp & Dohme Corp. | 默沙東研發(fā)(中國(guó))有限公司 | Merck Sharp & Dohme LLC | Merck & Co., Inc. 臨床2/3期
CAR T-cell therapy(Peking University) ROR1 自體CAR-T 晚期惡性實(shí)體瘤 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院 | 北京大學(xué) 臨床1/2期
ROR1 CAR-T (Oncternal Therapeutics) ROR1 自體CAR-T 非霍奇金淋巴瘤 | 血液腫瘤 | 實(shí)體瘤 Oncternal Therapeutics, Inc. 臨床1/2期
EMB-07 CD3 x ROR1 雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器 難治性淋巴瘤 | 肺腺癌 | 膀胱癌 | 乳腺癌 | 子宮癌 岸邁生物科技(蘇州)有限公司 臨床1期
HDM-2005 ROR1 ADC 難治性淋巴瘤 | 晚期惡性實(shí)體瘤 杭州中美華東制藥有限公司 臨床1期
JCAR-024 ROR1 自體CAR-T 血液腫瘤 中美上海施貴寶制藥有限公司 臨床1期
LCB-71 ROR1 ADC 急性淋巴細(xì)胞白血病 LigaChem Biosciences, Inc. | ABL Bio, Inc. | 無錫藥明合聯(lián)生物技術(shù)有限公司 | 基石藥業(yè)(蘇州)有限公司 臨床1期
LYL-797 ROR1 CAR-T 晚期乳腺癌 Lyell Immunopharma, Inc. 臨床1期
NVG-111 CD3 x ROR1 雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器 慢性淋巴細(xì)胞白血病 Novalgen Ltd. 臨床1期
PRGN 3007 ROR1 自體CAR-T 急性淋巴細(xì)胞白血病 Precigen, Inc. | Precigen ActoBio, Inc. 臨床1期
ROR1-CAR-TILs(Guangdong Zhaotai InVivo Biomedicine) HPK1 x PD-1 x ROR1 CAR-TILs 晚期惡性實(shí)體瘤 | 腦癌 廣東昭泰體內(nèi)生物醫(yī)藥科技有限公司 臨床1期
ROR1R-CAR(The University of Texas MD Anderson Cancer Center) ROR1 CAR-T 白血病 The University of Texas MD Anderson Cancer Center | CLL Global Research Foundation 臨床1期
SYS-6005 ROR1 ADC 實(shí)體瘤 石藥集團(tuán)巨石生物制藥有限公司 臨床申請(qǐng)
Anti-ROR1 antibody scFv conjugates(Oncternal) ROR1 ADC 腫瘤 University of California San Diego | Oncternal Therapeutics, Inc. 藥物發(fā)現(xiàn)
CN114539411 ROR1 單克隆抗體 腫瘤 山東博安生物技術(shù)股份有限公司 藥物發(fā)現(xiàn)
CN116410317 ROR1 ADC 增生 | 腫瘤 四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司 藥物發(fā)現(xiàn)
NVG-333 ROR1 自體CAR-T 腫瘤 Novalgen Ltd. 藥物發(fā)現(xiàn)
ROR1 (生研生物) ROR1 CAR-T 慢性淋巴細(xì)胞白血病 浙江生研生物科技有限公司 藥物發(fā)現(xiàn)

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