CD47：下一個(gè)腫瘤免疫研發(fā)熱點(diǎn)

日期：2020-09-09 14:31:31

CD47作為經(jīng)典的“別吃我”信號(hào)分子，長期以來被認(rèn)為主要通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞功能影響腫瘤免疫。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，CD47在T細(xì)胞表面同樣高表達(dá)，提示其可能具有更為廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。2025年11月發(fā)表于《Nature Immunology》的最新研究揭示了CD47在T細(xì)胞耗竭中的關(guān)鍵作用：腫瘤浸潤的CD8? T細(xì)胞中CD47表達(dá)顯著上調(diào)，其與血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）結(jié)合后，通過激活鈣調(diào)蛋白–NFAT信號(hào)通路直接促進(jìn)T細(xì)胞功能耗竭。值得注意的是，在黑色素瘤患者中，CD47高表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）無應(yīng)答密切相關(guān)，而阻斷TSP-1–CD47相互作用可有效逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓展了CD47的生物學(xué)功能認(rèn)知，也為聯(lián)合靶向CD47以改善現(xiàn)有免疫治療效果提供了新的理論依據(jù)和策略方向。

1. CD47分子結(jié)構(gòu)與表達(dá)

CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，也稱為整聯(lián)蛋白相關(guān)蛋白（IAP），分子量52 kDa。該蛋白具有免疫球蛋白可變的N端結(jié)構(gòu)域、5個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短的C端胞內(nèi)尾，胞內(nèi)尾部有四種可變不同剪接異構(gòu)體，從而形成4個(gè)亞型。

CD47亞型2主要在造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，1亞型在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，3和4亞型在神經(jīng)元細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞和睪丸細(xì)胞中均有表達(dá)。

CD47通過與免疫細(xì)胞上信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，發(fā)出“別吃我”的信號(hào)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)破壞。

2. CD47蛋白信號(hào)通路及作用

CD47是個(gè)多功能分子：

①與CD47配體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(signal-regulatoryprotein,SIRP)-α、SIRP-y結(jié)合并與整合蛋白相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊。CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRP-α結(jié)合，激活酪氨酸磷酸化酶抑制肌球蛋白在巨噬細(xì)胞突觸膜下裝配位點(diǎn)的聚集，作為“別吃我“信號(hào)。CD47缺失會(huì)導(dǎo)致老齡或受損細(xì)胞被吞噬。

②與凝血酶反應(yīng)蛋白-1結(jié)合，參與細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用。

③與凋亡、增殖、黏附、遷移等細(xì)胞學(xué)過程密切相關(guān)，在免疫及心血管反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，是心血管疾病治療的新靶標(biāo)。

④與腫瘤免疫逃逸相關(guān)，對腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境有重要影響。

CD47-SIRPα（signal-regulatory protein α）信號(hào)通路又被稱為“別吃我”信號(hào)，最早于1990年發(fā)現(xiàn)。SIRPα是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的SIRP家族的蛋白成員，表現(xiàn)在髓性細(xì)胞，包含所有形態(tài)的巨噬細(xì)胞。SIRPα具有一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白功能區(qū)與配體結(jié)合和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)包含一個(gè)ITIM（immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif）可與SHP-1（SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1）或SHP2（也被稱為PTPN11）結(jié)合進(jìn)行信息傳遞。一直到1999年利用單克隆抗體（CC2C6）及利用COS7細(xì)胞表現(xiàn)鼠腦cDNA庫，SIRPα與CD47之間的交互作用才被證實(shí)。

3. CD47抗體療法

CD47抗體療法目前主要分為三個(gè)研究方向：單藥、聯(lián)用治療性抗體藥物以及聯(lián)用T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑。

近年來CD47一直被行業(yè)認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個(gè)重要靶點(diǎn)。雖然全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有約超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點(diǎn)的雙特異性抗體，其中有十幾款已邁入到臨床研究階段。

CD47抗體針對多種適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓性白血病(AML)等血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以及結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等實(shí)體瘤。

隨著對CD47分子的研究越來越多，人們對其功能的認(rèn)識(shí)也越來越深入。CD47在腫瘤免疫中的研究其有廣泛的前景，它作為“別吃我“信號(hào)促使腫瘤細(xì)胞逃逸巨噬細(xì)胞的吞噬作用，這成為腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，也為腫瘤免疫治療探索了一條新的有效途徑。