Nature | IF=69.504！抗內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒抗體促進(jìn)肺癌免疫治療
瀏覽次數(shù)：838 日期：2023-05-05 10:32:25
內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（endogenous retroviruses，ERV）是哺乳動(dòng)物基因組的一部分，它們是逆轉(zhuǎn)錄病毒（retroviruses）在進(jìn)化過(guò)程中整合進(jìn)基因組的遺跡，在基因組中占據(jù)相當(dāng)大的比例，但多數(shù)ERV已經(jīng)失去了活性。然而，某些情況下，這些ERV可能會(huì)重新激活，進(jìn)而影響基因表達(dá)和細(xì)胞功能。
肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，也是最常導(dǎo)致死亡的癌癥。近年來(lái)，免疫治療已經(jīng)成為肺癌治療的一個(gè)重要手段。弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）Julian Downward和George Kassiotis等人于2023年4月發(fā)表在Nature上的一篇文章，探討了肺腺癌患者和小鼠肺腺癌引起的局部生發(fā)中心反應(yīng)和腫瘤結(jié)合抗體，并進(jìn)一步確定內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）包膜糖蛋白是主要的抗腫瘤抗體靶點(diǎn)。
B cell responses in a new LUAD model
為了研究B細(xì)胞和TLS在腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中的作用。研究者使用了一個(gè)新建立的LUAD模型，該模型基于KPAR細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)KPAR腫瘤能夠刺激TLS形成和生發(fā)中心反應(yīng)，而KPB6腫瘤則不能。此外，KPAR受試小鼠的血清中含有與KPAR結(jié)合的抗體，具有抗腫瘤活性。將KPAR受試小鼠的血清轉(zhuǎn)移到第二批KPAR受試小鼠中，可以顯著延長(zhǎng)受試小鼠的生存期。這些抗腫瘤活性與腫瘤浸潤(rùn)的自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量的顯著增加有關(guān)。總之，這些結(jié)果表明KPAR腫瘤能誘導(dǎo)招募和激活B細(xì)胞，并產(chǎn)生具有強(qiáng)大抗腫瘤活性的抗體。
Anti-tumour antibodies target an ERV
研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究KPAR模型中抗腫瘤抗體特異性的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤抗體在KPAR模型中主要靶向一類(lèi)異常表達(dá)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV），這可能為腫瘤免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。在KPAR腫瘤模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種具有感染性的KPAR相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒（KARV），并證明其是主要的抗體靶點(diǎn)。通過(guò)使用83A25治療，研究人員觀察到野生型小鼠對(duì)KPAR挑戰(zhàn)的生存期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)在缺乏eMLV包膜糖蛋白免疫耐受的Emv2缺陷小鼠中，KPAR腫瘤生長(zhǎng)受到延遲。這些發(fā)現(xiàn)揭示了異常表達(dá)的ERV作為自發(fā)產(chǎn)生的針對(duì)KPAR腫瘤的保護(hù)性抗腫瘤抗體的主要靶點(diǎn)，為未來(lái)腫瘤免疫治療研究提供了新的方向。
PD-L1 blockade boosts anti-ERV response
在本文中，研究者還探討了抗腫瘤抗體和GC反應(yīng)是否對(duì)PD-1或PD-L1阻斷的治療效果有貢獻(xiàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD-L1阻斷顯著延長(zhǎng)了KPAR腫瘤小鼠的生存期，并擴(kuò)大了局部GC B細(xì)胞和TFH細(xì)胞反應(yīng)。PD-L1阻斷還顯著提高了腫瘤結(jié)合IgG和IgA抗體的滴度。此外，來(lái)自PD-L1阻斷治療小鼠的血清中，IgG和IgA抗體對(duì)KARV（KPAR相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒）感染的M. dunni細(xì)胞的結(jié)合增加，說(shuō)明抗ERV抗體對(duì)KPAR腫瘤排斥的未處理和ICB治療有貢獻(xiàn)。總之，這些數(shù)據(jù)表明，抗PD-L1治療增強(qiáng)了對(duì)特定ERV抗原的抗體反應(yīng)，并提高了抗腫瘤抗體的功能，從而改善了腫瘤治療效果。
B cell responses in targeted therapies
為了探討抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)是否對(duì)除ICB外的其他治療方法產(chǎn)生治療效果。研究者使用了靶向治療方法，包括高度選擇性的KRAS(G12C)抑制劑(G12Ci)。研究表明，針對(duì)性治療KRAS(G12C)抑制劑G12Ci可促進(jìn)抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)，而全身性抑制MEK會(huì)阻礙這些反應(yīng)。在G12Ci治療的小鼠模型中，B細(xì)胞可能對(duì)持久抗腫瘤反應(yīng)和免疫記憶有積極作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解B細(xì)胞在腫瘤治療中的作用，并指導(dǎo)未來(lái)的免疫治療策略。
這部分研究探討了CXCL13治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)抑制淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)組織化趨化因子CXCL13會(huì)減弱抗PD-L1治療的肺部GC B細(xì)胞反應(yīng)并抵消ICB的治療效果。為了檢驗(yàn)CXCL13的治療效果，研究者通過(guò)鼻內(nèi)給藥法增加了腫瘤負(fù)荷肺部的Cxcl13表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種治療增加了GC B細(xì)胞反應(yīng)并顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。更進(jìn)一步，將CXCL13和抗PD-L1治療結(jié)合使用比單獨(dú)使用任一治療方法能進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，突顯了吸入式免疫調(diào)節(jié)與ICB協(xié)同作用的潛力。
這項(xiàng)研究探討了肺腺癌（LUAD）患者中B細(xì)胞反應(yīng)的作用。研究者發(fā)現(xiàn)LUAD和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）腫瘤區(qū)域的B細(xì)胞特征和TLS轉(zhuǎn)錄特征與正常肺組織相比有所變化。LUAD患者中的B細(xì)胞標(biāo)記物（如CD79A、CD19和MS4A1）的高表達(dá)與更好的預(yù)后相關(guān)，而在LUSC患者中沒(méi)有觀察到這種關(guān)系。此外，LUAD患者中CXCL13的高表達(dá)與更好的無(wú)病生存率和總生存率相關(guān)，但在LUSC患者中沒(méi)有這種相關(guān)性。總之，研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞反應(yīng)在LUAD患者中具有重要作用，可能影響預(yù)后。
研究發(fā)現(xiàn)，TLS和B細(xì)胞反應(yīng)在LUAD中可能具有保護(hù)作用，總腫瘤突變負(fù)擔(dān)與LUAD患者腫瘤區(qū)域內(nèi)BCR庫(kù)多樣性和IgG頻率顯著相關(guān)。研究者檢查了非突變的腫瘤相關(guān)抗原，關(guān)注ERV包膜糖蛋白。結(jié)果表明，ERVK-7在LUAD患者中表達(dá)顯著上調(diào)，與LUSC患者相比更明顯。研究發(fā)現(xiàn)ERVK-7表達(dá)與CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征及IgG頻率相關(guān)。45%的LUAD患者和0%的LUSC患者檢測(cè)到與HERV-K(HML-2)包膜蛋白反應(yīng)的抗體。研究表明，ERVK-7轉(zhuǎn)錄增加可能由染色體1q22擴(kuò)增誘導(dǎo)，從而導(dǎo)致HERV-K(HML-2)包膜反應(yīng)抗體在大量LUAD患者中出現(xiàn)。
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性B細(xì)胞克隆擴(kuò)張與淋巴結(jié)相關(guān)。HERV-K(HML-2)包膜反應(yīng)性抗體在LUAD中占據(jù)了抗腫瘤反應(yīng)的很大比例，并產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效果。ICB治療后，這些抗體水平顯著上升，可能與抗腫瘤免疫有關(guān)。
綜上所述，這篇文獻(xiàn)通過(guò)研究肺癌患者和小鼠模型中的B細(xì)胞反應(yīng)，揭示了肺癌免疫治療中TLS的重要作用，并發(fā)現(xiàn)針對(duì)ERV的抗體有潛力成為有效的免疫治療靶標(biāo)。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
在抗體結(jié)合和親和力檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中，作者用到了武漢華美生物的重組ERV-K7包膜蛋白（CSB-CF351062HU）
Recombinant Human Endogenous retrovirus group K member 7 Env polyprotein
來(lái)源：in vitro E.coli expression system
蛋白長(zhǎng)度：Full Length
表達(dá)區(qū)域：1-588aa
蛋白標(biāo)簽：N-terminal 10xHis-tagged
肺癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，也是最常導(dǎo)致死亡的癌癥。近年來(lái)，免疫治療已經(jīng)成為肺癌治療的一個(gè)重要手段。弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）Julian Downward和George Kassiotis等人于2023年4月發(fā)表在Nature上的一篇文章，探討了肺腺癌患者和小鼠肺腺癌引起的局部生發(fā)中心反應(yīng)和腫瘤結(jié)合抗體，并進(jìn)一步確定內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）包膜糖蛋白是主要的抗腫瘤抗體靶點(diǎn)。
B cell responses in a new LUAD model
為了研究B細(xì)胞和TLS在腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中的作用。研究者使用了一個(gè)新建立的LUAD模型，該模型基于KPAR細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)KPAR腫瘤能夠刺激TLS形成和生發(fā)中心反應(yīng)，而KPB6腫瘤則不能。此外，KPAR受試小鼠的血清中含有與KPAR結(jié)合的抗體，具有抗腫瘤活性。將KPAR受試小鼠的血清轉(zhuǎn)移到第二批KPAR受試小鼠中，可以顯著延長(zhǎng)受試小鼠的生存期。這些抗腫瘤活性與腫瘤浸潤(rùn)的自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量的顯著增加有關(guān)。總之，這些結(jié)果表明KPAR腫瘤能誘導(dǎo)招募和激活B細(xì)胞，并產(chǎn)生具有強(qiáng)大抗腫瘤活性的抗體。
Anti-tumour antibodies target an ERV
研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究KPAR模型中抗腫瘤抗體特異性的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤抗體在KPAR模型中主要靶向一類(lèi)異常表達(dá)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV），這可能為腫瘤免疫治療提供了新的靶點(diǎn)。在KPAR腫瘤模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種具有感染性的KPAR相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒（KARV），并證明其是主要的抗體靶點(diǎn)。通過(guò)使用83A25治療，研究人員觀察到野生型小鼠對(duì)KPAR挑戰(zhàn)的生存期顯著延長(zhǎng)，同時(shí)在缺乏eMLV包膜糖蛋白免疫耐受的Emv2缺陷小鼠中，KPAR腫瘤生長(zhǎng)受到延遲。這些發(fā)現(xiàn)揭示了異常表達(dá)的ERV作為自發(fā)產(chǎn)生的針對(duì)KPAR腫瘤的保護(hù)性抗腫瘤抗體的主要靶點(diǎn)，為未來(lái)腫瘤免疫治療研究提供了新的方向。
PD-L1 blockade boosts anti-ERV response
在本文中，研究者還探討了抗腫瘤抗體和GC反應(yīng)是否對(duì)PD-1或PD-L1阻斷的治療效果有貢獻(xiàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PD-L1阻斷顯著延長(zhǎng)了KPAR腫瘤小鼠的生存期，并擴(kuò)大了局部GC B細(xì)胞和TFH細(xì)胞反應(yīng)。PD-L1阻斷還顯著提高了腫瘤結(jié)合IgG和IgA抗體的滴度。此外，來(lái)自PD-L1阻斷治療小鼠的血清中，IgG和IgA抗體對(duì)KARV（KPAR相關(guān)逆轉(zhuǎn)錄病毒）感染的M. dunni細(xì)胞的結(jié)合增加，說(shuō)明抗ERV抗體對(duì)KPAR腫瘤排斥的未處理和ICB治療有貢獻(xiàn)。總之，這些數(shù)據(jù)表明，抗PD-L1治療增強(qiáng)了對(duì)特定ERV抗原的抗體反應(yīng)，并提高了抗腫瘤抗體的功能，從而改善了腫瘤治療效果。
B cell responses in targeted therapies
為了探討抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)是否對(duì)除ICB外的其他治療方法產(chǎn)生治療效果。研究者使用了靶向治療方法，包括高度選擇性的KRAS(G12C)抑制劑(G12Ci)。研究表明，針對(duì)性治療KRAS(G12C)抑制劑G12Ci可促進(jìn)抗腫瘤B細(xì)胞反應(yīng)，而全身性抑制MEK會(huì)阻礙這些反應(yīng)。在G12Ci治療的小鼠模型中，B細(xì)胞可能對(duì)持久抗腫瘤反應(yīng)和免疫記憶有積極作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解B細(xì)胞在腫瘤治療中的作用，并指導(dǎo)未來(lái)的免疫治療策略。
CXCL13 therapy synergizes with ICB
B cell responses in patients with LUAD
ERV-reactive antibodies in patients with LUAD
ICB boosts human anti-ERV antibodies
綜上所述，這篇文獻(xiàn)通過(guò)研究肺癌患者和小鼠模型中的B細(xì)胞反應(yīng)，揭示了肺癌免疫治療中TLS的重要作用，并發(fā)現(xiàn)針對(duì)ERV的抗體有潛力成為有效的免疫治療靶標(biāo)。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
在抗體結(jié)合和親和力檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中，作者用到了武漢華美生物的重組ERV-K7包膜蛋白（CSB-CF351062HU）
Recombinant Human Endogenous retrovirus group K member 7 Env polyprotein
來(lái)源：in vitro E.coli expression system
蛋白長(zhǎng)度：Full Length
表達(dá)區(qū)域：1-588aa
蛋白標(biāo)簽：N-terminal 10xHis-tagged
