來自斯克里普斯研究所(TSRI)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)可廣泛中和不同HIV病毒株的抗體家族演變出了顯著不同的結(jié)構(gòu)來攻擊病毒上的一個(gè)脆弱位點(diǎn)。研究結(jié)果為未來的HIV疫苗設(shè)計(jì)提供了一些新線索。相關(guān)論文在9月25日《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

斯克里普斯研究所Skaggs化學(xué)生物學(xué)研究所成員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Ian A. Wilson說：“從某種意義上講，這一抗體家族向目標(biāo)發(fā)動(dòng)了不止一次打擊，擊中了不同形式的HIV。”

“這些研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了疫苗設(shè)計(jì)新選項(xiàng)，”斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton說。

免疫系統(tǒng)的誘餌

傳統(tǒng)的病毒疫苗設(shè)計(jì)其歷史可以追溯至數(shù)百年前，是利用減毒或滅活的病毒顆粒，或大的病毒亞單位來引發(fā)長期的免疫保護(hù)。但HIV像某些其他的病毒一樣，可以挫敗這種方法。它利用表面包膜蛋白(Env)來保護(hù)它的脆弱點(diǎn)，Env可在病毒株之間快速突變，在它的表面覆蓋著抗體難于抓住的共價(jià)連接糖分子（聚糖）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管如此，在某些HIV感染者中免疫系統(tǒng)最終還是可以穿透病毒的聚糖盾牌，啟動(dòng)生成一些可以抓住或至少阻斷病毒最脆弱位點(diǎn)的抗體。這些位點(diǎn)不會(huì)在病毒株之間發(fā)生很大的變化，因?yàn)樗鼈儏⑴c了一些至關(guān)重要的功能如與宿主細(xì)胞的對(duì)接或融合。

機(jī)體通常不會(huì)大量生成這些稀少的“廣泛中和”抗體來幫助感染者。但現(xiàn)在有許多的研究人員相信這些抗體是開發(fā)出成功的預(yù)防性疫苗的關(guān)鍵。事實(shí)上，Burton實(shí)驗(yàn)室和合作者們近期報(bào)告稱，注入這樣的一種抗體PGT121可保護(hù)猴子免受猴HIV感染，并顯著降低已感染猴子體內(nèi)的病毒水平。

追溯免疫系統(tǒng)步驟

取得PGT121抗體的信息，利用它來設(shè)計(jì)主要的疫苗成分——可在人體中引發(fā)高水平相同抗體的免疫原分子，這種“復(fù)古設(shè)計(jì)”仍然是個(gè)大的挑戰(zhàn)。但相比于注入昂貴的抗體，主動(dòng)接種引發(fā)長期的保護(hù)反應(yīng)作為一種公共衛(wèi)生策略更加可行。

這項(xiàng)新研究突顯了這一挑戰(zhàn)的復(fù)雜性。在這項(xiàng)研究中，Burton和Wilson實(shí)驗(yàn)室合作鑒別出了近期發(fā)現(xiàn)的PGT121家族成員——PGT124抗體的特征。

這樣的抗體家族是免疫反應(yīng)中一種稱作為親和力成熟（affinity maturation）的強(qiáng)大多樣性擴(kuò)展過程的產(chǎn)物。免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞甚至可以在沒有感染的情況下，生成數(shù)百萬“胚系抗體”構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)抗體庫。但當(dāng)其中一個(gè)B細(xì)胞遇到匹配的靶標(biāo)時(shí)，B細(xì)胞會(huì)響應(yīng)激活，快速增殖，它的抗體編碼基因隨著每次細(xì)胞分裂發(fā)生微小突變。生成了不完全相同的B細(xì)胞和對(duì)應(yīng)抗體家族，這些抗體或許可以不同的方式更強(qiáng)有力及準(zhǔn)確地?fù)糁邢嗤陌袠?biāo)，有望阻斷隨病毒自身突變獲得的逃脫能力。

至今還沒有人鑒別出形成PGT121家族的胚系抗體。通過研究它的后代產(chǎn)物，科學(xué)家們可以推斷出初始抗體的主要特征和刺激生成廣泛中和抗體的疫苗免疫原的結(jié)構(gòu)。

驚人的發(fā)現(xiàn)

以往的研究發(fā)現(xiàn)，PGT121抗體家族的一個(gè)分支PGT121-123可以在一種高變結(jié)構(gòu)V3環(huán)基礎(chǔ)上，抓住相對(duì)不變化的蛋白質(zhì)組分和多個(gè)聚糖（對(duì)單一聚糖顯示極低的親和力），來攻擊HIV包膜蛋白上的一個(gè)脆弱位點(diǎn)。

與之相反，這項(xiàng)研究的結(jié)果揭示該家族的另一個(gè)成員PGT124來自不同的譜系，通過固定于病毒蛋白的小片段和一個(gè)聚糖上，抓緊這一位點(diǎn)。

Wilson 實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Fernando Garces 說：“親和力成熟是啟動(dòng)對(duì)所有病原體的抗體反應(yīng)中定向演化的一個(gè)關(guān)鍵過程。然而一直以來都無法獲得這一過程的分子細(xì)節(jié)。現(xiàn)在，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)，我們?cè)谠铀缴详U明了抗體成熟是如何采取不同的策略來識(shí)別HIV-1 gp120，導(dǎo)致對(duì)病毒的廣泛中和的。最初，我們認(rèn)為PGT121家族具有一個(gè)與多個(gè)蛋白質(zhì)片段和許多聚糖相關(guān)的復(fù)雜表位。

“因此當(dāng)這一晶體結(jié)構(gòu)第一次彈出在我的電腦屏幕上時(shí)，我看到這一抗體結(jié)合一個(gè)聚糖，我首先認(rèn)為它是錯(cuò)誤的。隨后，我們證實(shí)PGT124抗體確實(shí)只需要包膜蛋白上的一個(gè)聚糖和少數(shù)周圍氨基酸，卻中和了多達(dá)70%的HIV病毒株。”

Burton實(shí)驗(yàn)室助理研究員Devin Sok說：“這為我們提供了更好的細(xì)節(jié)了解在親和力成熟過程中PGT121家族抗體是如何產(chǎn)生差異的，很明顯即便是在一個(gè)抗體家族中獲得對(duì)HIV的廣泛中和存在多個(gè)信號(hào)通路。這對(duì)于了解HIV疫苗設(shè)計(jì)以及其他聚糖防護(hù)的病毒如流感病毒和丙肝病毒具有重要的意義。并且它還和癌癥和其他疾病一些靶點(diǎn)聚糖結(jié)構(gòu)問題有關(guān)聯(lián)。