Cell子刊：控制胰島素生產(chǎn)的敏感pH傳感器

日期：2014-08-13 09:06:48

如果人體內(nèi)的酸水平保持中性和穩(wěn)定，許多人類代謝功能就能順利運行。對人類來說，正常的血液pH值介于7.35和7.45之間。相比較而言，一個空的胃是酸性極強的，pH值為1.5。

我們的身體不斷地監(jiān)控著這一狹窄的pH范圍，在任何偏差事件中迅速地恢復理想的pH值。這是因為，如果體液變得更加酸性，許多蛋白質(zhì)就會停止正確運轉(zhuǎn)。這些蛋白質(zhì)變得不穩(wěn)定，并改變它們的結(jié)構(gòu)，或者與其他蛋白質(zhì)相互作用，導致整個代謝途徑分解。

1型糖尿病患者尤其處于高酸水平風險。他們的身體不能產(chǎn)生胰島素——調(diào)節(jié)血糖水平的激素，所以他們的細胞不能吸收血液中的任何葡萄糖，并不得不利用另一種能量來源：儲備脂肪。在這樣做時，肝臟會產(chǎn)生β-羥丁酸——通過血液給肌肉和大腦供應能量的一種酸。然而，如果身體繼續(xù)使用儲備脂肪作為能量，這會產(chǎn)生非常多的酸，因此血液的pH值下降，而血液中循環(huán)的糖分子卻沒有使用。如果缺乏胰島素沒有引起注意或得不到及時治療，1型糖尿病患者可能會死于酮酸中毒（ketoacidosis）——β-羥基丁酸酯過量引起的代謝休克。

傳感器測量酸度

目前，來自蘇黎世聯(lián)邦理工學院生物系統(tǒng)科學和工程系（D-BSSE）的一個生物工程師小組，開發(fā)出一種新的可植入分子器件，由兩個模塊組成：一個傳感器，不斷測量血液的pH值；一個基因反饋機制，產(chǎn)生必要數(shù)量的胰島素。他們根據(jù)生物成分（如多種基因和蛋白質(zhì)）構(gòu)建了這兩個模塊，并將它們導入培養(yǎng)的腎細胞中。然后，研究人員將數(shù)百萬個這樣的定制細胞嵌入到膠囊中，可以用作體內(nèi)植入物。相關研究結(jié)果于2014年8月7日發(fā)表在生命科學領域國際頂尖雜志《Cell》子刊《Molecular Cell》（2014年影響因子14.464）。

植入式分子器件的主體是pH傳感器，其可以測量血液的精確酸度，對理想pH值的細微偏差反應很靈敏。如果pH值低于7.35，傳感器會發(fā)送一個信號，觸發(fā)胰島素的產(chǎn)生。這樣一種低的pH值對1型糖尿病是特異性的：雖然由于酗酒或運動引起的肌肉過度酸化，血液pH也會下降，但它不會低于7.35。胰島素能保證機體正常細胞再次吸收葡萄糖，并從脂肪轉(zhuǎn)化到糖作為它們代謝的能量來源，因此pH值會再次上升。一旦血液pH值返回到理想的范圍內(nèi)，傳感器就會自動關閉，重編程細胞就會停止產(chǎn)生胰島素。

胰島素水平恢復正常

研究人員已經(jīng)在1型糖尿病及相關酸毒癥小鼠中檢測了他們的這一發(fā)明。結(jié)果看起來很有希望：服用膠囊的小鼠產(chǎn)生了適合于它們個體酸測量的胰島素數(shù)量。血液中的激素水平類似于自然調(diào)節(jié)胰島素水平的健康小鼠。植入物還可補償血糖的較大偏差。

Martin Fussenegger指出：“根據(jù)這種原型，用于人類的應用程序是可以想象的，但是還有待于開發(fā)。我們想首先制備一個原型，看看分子假體是否可以用于這種代謝過程的精細調(diào)整。”然而，Fussenegger稱，準備一個這樣的市場產(chǎn)品，超出了該研究所的人力和財力范圍，因此必須尋求一個工業(yè)合作伙伴。