在帕金森癥中，LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）基因突變很常見。現(xiàn)在Johns Hopkins大學(xué)的科學(xué)家們，解析了這一致病因素摧毀大腦細(xì)胞的具體機(jī)制。這項(xiàng)研究于四月十日發(fā)表在Cell雜志上。

“這對(duì)于帕金森患者來說是一個(gè)重大的成果，”Johns Hopkins大學(xué)的Ted Dawson說，他與妻子Valina Dawson共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

核糖體是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的蛋白合成機(jī)器。研究人員發(fā)現(xiàn)，LRRK2基因突變會(huì)增加核糖體蛋白的磷酸化，導(dǎo)致核糖體生成過多蛋白，最終將細(xì)胞推向死亡。

“近十年來，科學(xué)家們一直在試圖理解LRRK2突變是如何引發(fā)帕金森癥的，”NINDS的一位項(xiàng)目主管Margaret Sutherland博士說。“現(xiàn)在這項(xiàng)研究向人們展現(xiàn)了，LRRK2與帕金森癥發(fā)病機(jī)制的清晰關(guān)聯(lián)。”

帕金森癥在美國影響了超過五十萬人，這一退行性疾病會(huì)在神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)部位對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊，尤其是釋放多巴胺的大腦黑質(zhì)區(qū)域（substantia nigra），而多巴胺對(duì)于機(jī)體的運(yùn)動(dòng)機(jī)能非常重要。在疾病初期，帕金森癥會(huì)引起不受控制的身體運(yùn)動(dòng)，例如手、臂或腿部顫動(dòng)。隨著疾病的惡化，患者會(huì)逐漸喪失行走、語言或完成簡單任務(wù)的能力。

迄今為止，人們還不清楚大多數(shù)帕金森癥患者的病因。不過研究顯示，LRRK2基因突變在這種疾病中很常見。LRRK2是一種磷酸化激酶，有研究顯示LRRK2突變（如G2019S）會(huì)增加LRRK2介導(dǎo)的磷酸化。因此，鑒定被LRRK2磷酸化的分子，可以幫助人們理解帕金森癥中的神經(jīng)細(xì)胞死亡。

研究人員決定以LRRK2作為誘餌，來鑒定其磷酸化的目標(biāo)。他們在人類腎臟細(xì)胞中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)核糖體的蛋白組分是LRRK2磷酸化的對(duì)象。研究顯示，LRRK2中的致病突變會(huì)增加它對(duì)兩個(gè)核糖體蛋白（s11和s15）的磷酸化。此外，在LRRK2突變攜帶者的腦組織樣本中，s15的磷酸化水平也比對(duì)照組高。

隨后，研究人員將大鼠和人類的胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)成為神經(jīng)細(xì)胞，并通過基因工程使其攜帶LRRK2基因突變。他們發(fā)現(xiàn)，這種突變會(huì)增加死亡細(xì)胞和磷酸化s15的量。研究顯示，如果LRRK2突變細(xì)胞中的s15蛋白發(fā)生突變，使其無法被LRRK2磷酸化，這些細(xì)胞就能夠免于死亡。

“這說明，s15核糖體蛋白在帕金森癥中起到了關(guān)鍵性的作用，” Dr. Dawson說。

為什么s15磷酸化增多會(huì)殺死神經(jīng)細(xì)胞呢？此前有研究顯示，如果釋放多巴胺的神經(jīng)元過表達(dá)LRRK2突變蛋白，果蠅就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞損傷和運(yùn)動(dòng)障礙。Dr. Dawson的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些果蠅大腦中的s15磷酸化水平升高。而且當(dāng)s15無法被LRRK2磷酸化時(shí)，果蠅的細(xì)胞損傷和運(yùn)動(dòng)障礙能夠得到恢復(fù)。

有趣的是研究人員還發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變果蠅大腦中所有蛋白的水平都異常高。這說明s15磷酸化的增加，使核糖體合成了過多的蛋白。他們用低劑量的anisomycin（可阻斷蛋白合成的藥物）處理果蠅，成功阻止了神經(jīng)細(xì)胞損傷，恢復(fù)了果蠅的運(yùn)動(dòng)能力，盡管此時(shí)s15的磷酸化水平依然較高。

研究人員指出，蛋白合成過程中的故障，可能就是帕金森癥和其它一些神經(jīng)退行性疾病的病根。