來自浙江大學醫學部基礎醫學院，以色列海法大學等處的研究人員發表了題為“Codon 104 variation of p53 gene provides adaptive apoptotic responses to extreme environments in mammals of the Tibet plateau”的文章，指出著名的抑癌基因p53的遺傳變異對三種特殊哺乳動物環境脅迫適應的影響，從而表明了腫瘤與環境脅迫之間的新關聯機制。這一研究成果公布在12月2日《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

文章的通訊作者之一是浙江大學基礎醫學系教授杜繼曾，杜繼曾教授早年用于北京大學，主要研究領域包括低氧損傷與適應相關靶基因與轉錄調節；低氧學習記憶相關功能基因組與功能蛋白組研究等。

p53作為一種轉錄因子，在應激狀態下通過控制多種靶基因的表達來誘導細胞周期停滯或程序性死亡，以保證細胞基因組的完整性并決定細胞命運。同時，各物種在長期環境適應進化中，p53也會發生各種修飾變異，以適應物種自身特定的生境和生活習性。

這項研究就旨在探討p53基因的遺傳變異對青藏高原三種哺乳動物物種對低氧濃度、酸脅迫和低溫這3個環境脅迫的適應的影響。這三種哺乳動物分別是：高原鼢鼠(Myospalax Baileyi)，甘肅鼢鼠（Myospalax cansus）和根田鼠(Microtus oeconomus)。

研究人員發現在根田鼠中，p53基因密碼子104E突變，會抑制凋亡基因激活和細胞凋亡。而在高原鼢鼠中，104N變異則是導致三種具有西藏高原生態特征的脅迫環境：低氧，酸脅迫和低溫脅迫下，動物的凋亡基因轉錄的原因。

由此研究人員指出天然p53在結構和功能上的適應性是伴隨著特殊的生態脅迫壓力形成的。

此前的研究一直聚焦于p53在腫瘤發育方面的作用，關于其與環境適應方面的關聯研究的比較少。這項研究揭示了p53 密碼子突變與環境試音，進化選擇之間的重要關聯，體現了高原動物在轉錄水平上對低氧環境適應的多模式化機制，這些變異可能是對高原環境長期適應進化的基因分子機制。

這一研究組一直致力于青藏高原小哺乳動物p53基因變異與環境低氧適應性研究，此前曾發現根田鼠p53誘導細胞凋亡的能力顯著低于人類p53，將104位點突變為與人類對應的Ser使促凋亡能力升高一倍，說明根田鼠p53的低促凋亡能力是由于104位點的Ser→Glu造成的。這可能是根田鼠適應低氧環境,避免低氧誘導凋亡的策略之一。

而高原鼢鼠p53誘導凋亡能力與人類p53接近，因為在高原鼢鼠p53轉錄激活促凋亡靶基因IGFBP3和Apafl的同時，它失去了對保護凋亡的靶基因Bcl-2的轉錄抑制，反而使其轉錄水平升高，從而與促凋亡靶基因的高轉錄水平相抗衡。

他們還發現，酸性環境下p53對IGFBP3的轉錄活性降低，使Bcl-2的轉錄水平升高，提示高原鼢鼠在低氧、高二氧化碳環境中，促凋亡與抗凋亡的內環境平衡對策，趨向抗凋亡的平衡，這可能是高原鼢鼠適應生境低氧／高二氧化碳的策略之一。這些研究成果首次闡述了高原哺乳動物p53基因的長期適應進化變異與細胞凋亡，環境適應的關聯。