Nature醫(yī)學(xué):揭示糖尿病病因新機(jī)制
日期:2013-08-28 09:36:35
來(lái)自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員證實(shí),隨著糖尿病惡化一種蛋白質(zhì)告知了胰島β細(xì)胞停止生成胰島素然后自毀。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上。
具體說(shuō)來(lái),該研究小組揭示一種名為TXNIP的蛋白質(zhì)控制了β細(xì)胞生成胰島素的能力。胰島素是一種可調(diào)節(jié)血糖水平的激素。
論文的資深作者、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校綜合糖尿病中心主任Anath Shalev博士說(shuō):“我們用了數(shù)年的時(shí)間證實(shí),在1型和2型糖尿病中TXNIP推動(dòng)了β細(xì)胞死亡。我們驚訝地發(fā)現(xiàn),它借助于一種從未見(jiàn)過(guò)的機(jī)制發(fā)揮作用,還促進(jìn)了第二種主要的糖尿病機(jī)制:減少β細(xì)胞生成胰島素。”
在他們的研究中,Shalev和同事們發(fā)現(xiàn)高水平的TXNIP觸動(dòng)β細(xì)胞生成了一種特異的遺傳物質(zhì)片段microRNA-204。
遺傳指令編碼在DNA鏈中,其轉(zhuǎn)換為核糖核酸(RNA),可指導(dǎo)構(gòu)建出構(gòu)成身體結(jié)構(gòu)和信號(hào)的蛋白質(zhì)。然而,大部分的人類遺傳物質(zhì)并不編碼蛋白質(zhì),因而一度被視作為是“垃圾DNA”。稱作為microRNAs的RNA片段就是在這樣的垃圾DNA基礎(chǔ)上構(gòu)建而成,它不會(huì)將信息轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì),而是能夠沉默靶基因。這為開(kāi)啟或關(guān)閉基因提供了另一個(gè)調(diào)控層面及工具。
研究發(fā)現(xiàn),microRNA-204響應(yīng)TXNIP信號(hào),干擾了已知開(kāi)啟胰島素基因的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子MAFA。這并不是第一個(gè)microRNA影響轉(zhuǎn)錄因子的例子,但卻是第一次證實(shí)一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于人類胰島素基因表達(dá)至關(guān)重要。總而言之,研究證據(jù)證實(shí)了存在一種從前未知的TXNIP/miR-204/MAFA信號(hào)通路,其下調(diào)了胰島素生成,推動(dòng)了糖尿病。
在微陣列分析證實(shí)TXNIP增加miR-204生成之后,研究小組又在β細(xì)胞、糖尿病胰島或TXNIP缺陷小鼠及人類胰島中證實(shí)了這一研究發(fā)現(xiàn)。
基于這些研究發(fā)現(xiàn),該研究小組在2013年加倍努力鑒別出了一類藥物,證實(shí)其可以調(diào)控TXNIP水平,提高β細(xì)胞胰島素生成,延長(zhǎng)它們的壽命。與南方研究所和阿拉巴馬藥物發(fā)現(xiàn)聯(lián)盟合作,研究人員篩查了一個(gè)包含30萬(wàn)個(gè)小分子的藥物庫(kù),搜索出了一些先導(dǎo)分子。研究小組預(yù)期很快就會(huì)對(duì)最好的候選分子開(kāi)展藥物化學(xué)和初步小鼠研究,以鑒別出一種能夠啟動(dòng)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校首個(gè)人類臨床試驗(yàn)的臨床化合物。
在早期的測(cè)試中,一種先導(dǎo)分子使得響應(yīng)血糖升高而增長(zhǎng)過(guò)高的TXNIP表達(dá)水平恢復(fù)正常,且沒(méi)有造成有害效應(yīng)。她的研究小組還啟動(dòng)了一項(xiàng)工作,尋找能夠干擾microRNA-204而非TXNIP的實(shí)驗(yàn)化合物,為設(shè)計(jì)出新型的RNA治療開(kāi)啟了大門(mén)。
重新思考概念
TXNIP基因過(guò)表達(dá)成為了糖尿病中最具破壞性的力量之一,它釋放出高度活性分子:自由基告知β細(xì)胞自毀。細(xì)胞進(jìn)化到利用氧來(lái)開(kāi)啟例如愈合等細(xì)胞過(guò)程。
疾病相關(guān)的氧化可以生成活性粒子,在氧化應(yīng)激過(guò)程中破壞細(xì)胞元件。通過(guò)關(guān)閉抗氧化劑硫氧還蛋白,TXNIP促成了氧化應(yīng)激;胰腺β細(xì)胞對(duì)于氧化應(yīng)激尤其敏感,更有可能響應(yīng)氧化應(yīng)激發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。
Shalev傾向于這一理論:過(guò)度要求β細(xì)胞生成胰島素對(duì)抗升高的血糖,最終會(huì)給β細(xì)胞造成壓力,使得β細(xì)胞無(wú)法生成足夠的胰島素來(lái)滿足需求。這會(huì)造成血糖升高,及更高水平的TXNIP生成,導(dǎo)致更少的胰島素生成和β細(xì)胞死亡。
2002年,Shalev領(lǐng)導(dǎo)研究小組發(fā)布了一項(xiàng)研究證實(shí),面對(duì)葡萄糖水平增高,在人類胰島中的TXNIP基因表達(dá)增高了11倍。該小組在2008年的一篇論文中,揭示在小鼠中除去TXNIP基因可保護(hù)它們避免1型和2型糖尿病,太多的TXNIP信號(hào)會(huì)關(guān)閉維持β細(xì)胞存活的信號(hào)通路。
而本研究中揭示的這一機(jī)制,與TXNIP和硫氧還蛋白或是它促成的氧化應(yīng)激無(wú)關(guān)。這是第一個(gè)研究表明,TXNIP除了是細(xì)胞氧化狀態(tài)的一個(gè)調(diào)控因子,還通過(guò)一種基于microRNA的機(jī)制調(diào)控了基因表達(dá)。
“除了對(duì)于糖尿病藥物設(shè)計(jì)的潛在影響,我們的研究發(fā)現(xiàn)從根本上改變了當(dāng)前對(duì)于TXNIP、microRNAs、基因表達(dá)和胰島素生成之間關(guān)系的理解。該領(lǐng)域可能會(huì)再次重新思考它的基因調(diào)控概念,其中包括胰島素的基因調(diào)控,”Shalev說(shuō)。




