來自Salk生物研究所的研究人員，繪制出了小鼠和人類大腦幾種甲基化類型的廣泛圖譜。這項(xiàng)研究工作發(fā)表在7月4日的《科學(xué)》（Science）雜志上，表明了在發(fā)育的過程中表觀遺傳修飾變化很大，但小鼠與人類的個(gè)體之間，以及小鼠與人類之間卻顯著一致。

加州大學(xué)歐文分校分子生物學(xué)家Paolo Sassone-Corsi（未參與該研究）說：“這是第一次全面分析發(fā)育大腦的DNA甲基化。對(duì)于許多的研究人員而言，它提供了豐富的令人驚異的信息。”

研究作者、Salk生物研究所神經(jīng)學(xué)家Margarita Behrens說，她啟動(dòng)這一項(xiàng)目是因?yàn)榫窦膊≡谌祟愔惺⑿校肓私獯竽X中表觀遺傳改變的作用。由于額葉皮質(zhì)與認(rèn)知執(zhí)行功能（executive function）有關(guān)，可以揭示精神病患者的異常，她選擇了研究該大腦區(qū)域的DNA甲基化。

通過采用全基因組亞硫酸氫鈉測(cè)序法繪制小鼠額葉皮質(zhì)胞嘧啶核苷酸甲基化圖譜，她和她的同事們發(fā)現(xiàn)了一些不尋常的東西。成年哺乳動(dòng)物大多數(shù)的甲基化作用都發(fā)生在DNA分子彼此相鄰的胞嘧啶以及鳥嘌呤上。這種常見的修飾類型就叫做CG甲基化。

與其他核苷酸相鄰的胞嘧啶也可以發(fā)生甲基化，但在身體的大多數(shù)部位的分化細(xì)胞中很少可以看到了這種非CG甲基化。Behrens實(shí)驗(yàn)室的幼鼠額葉皮質(zhì)缺乏非CG甲基化，但隨著它們的年齡增長(zhǎng)和大腦發(fā)育非CG甲基化迅速累積。“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)它存在于大腦中時(shí)，我們不禁問‘它在那里做什么呢？’”Behrens回憶道。

研究人員在人類大腦中發(fā)現(xiàn)了相似的非CG甲基化累積模式，并發(fā)現(xiàn)該修飾在生命的頭兩年尤其迅速地累積，這正是突觸快速形成的時(shí)間。在整個(gè)青春期非CG甲基化繼續(xù)累積，而年長(zhǎng)受試者的非CG甲基化略有下降。研究人員還指出，受試者的基因非CG甲基化與其基因的低表達(dá)水平相關(guān)。

Behrens推測(cè)，非CG甲基化可以幫助確定發(fā)育過程中神經(jīng)元的特征。“非CG甲基化與轉(zhuǎn)錄組表達(dá)的細(xì)微調(diào)控有關(guān)。”

研究人員還繪制了小鼠和人類額葉皮質(zhì)羥甲基化的圖譜。他們發(fā)現(xiàn)羥甲基化主要發(fā)生在CG位點(diǎn)。有趣的是，他們注意到胎兒某些高水平的羥甲基化位點(diǎn)往往在成人時(shí)被去甲基化。

測(cè)試個(gè)體之間，甚至是小鼠和人類之間甲基化模式高度保守。“個(gè)體之間的保守性是一個(gè)強(qiáng)有力的線索，表明甲基化可能具有意義，”論文的共同作者、Salk研究所神經(jīng)科學(xué)家Eran Mukamel說。

Behrens表示，在繪制出額葉皮質(zhì)的圖譜之后，她希望能夠回到最初的目標(biāo)，利用自己的圖譜作為參考來了解精神疾病。

Mukamel 說：“它向我們描繪了正常發(fā)育模式的景觀。對(duì)于想對(duì)精神疾病、學(xué)習(xí)和記憶中出現(xiàn)的異常開展研究的人們，它將引起他們的興趣。”