就像看著鐘表中的所有齒輪，了解它們的協(xié)同運(yùn)作機(jī)制。來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校和伯克利分校的研究人員，第一次在一個(gè)三維結(jié)構(gòu)中解答了整個(gè)端粒酶復(fù)合物中各種元件組裝在一起發(fā)揮功能的機(jī)制。這一研究成果發(fā)表在近日的《自然》（Nature）雜志上。

研究人員說(shuō)，眾所周知端粒酶在衰老和大多數(shù)癌癥中發(fā)揮著重要的作用。新研究生成了第一張完整的端粒酶視覺(jué)圖譜，這一突破性的研究有可能開(kāi)創(chuàng)大量對(duì)抗疾病的新方法。

來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校微生物學(xué)、免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)教授周正洪（Z.Hong Zhou），化學(xué)和生物化學(xué)教授Juli Feigon，以及加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)系的Kathleen Collins教授為這篇論文的共同通訊作者。周正洪教授是國(guó)際上著名華人科學(xué)家，主要研究方向是利用冷凍電鏡技術(shù)，對(duì)病毒和大分子復(fù)合物進(jìn)行高分辨結(jié)構(gòu)和功能研究，曾在Science，Nature，PNAS等國(guó)際知名雜志發(fā)表多篇論文。

Feigon說(shuō)：“該領(lǐng)域中的每個(gè)人都想知道端粒酶的樣子。它就在那里，我們第一次看到了它。我感到如此地興奮，我?guī)缀鯚o(wú)法呼吸。”

科學(xué)家們?cè)谶@篇文章中報(bào)告了，端粒酶中每個(gè)元件彼此的相對(duì)位置以及端粒酶活性位點(diǎn)的完整構(gòu)造。此外，他們還揭示了不同的元件如何促成了端粒酶的活性，與其生物化學(xué)功能相關(guān)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)。

文章的共同第一作者Jiansen Jiang說(shuō)：“我們將能夠找得到的每一種可能的方法結(jié)合到一起來(lái)解析這一結(jié)構(gòu)，并利用了最前沿的技術(shù)進(jìn)展。在5年前，開(kāi)展這樣的突破性研究是不可能做到的事情。”

人體是由50萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞構(gòu)成，每個(gè)細(xì)胞有46條染色體。所有染色體末端都受到端粒的保護(hù)。端粒以給鞋帶戴上塑料套大致相同的方式來(lái)保護(hù)染色體。但細(xì)胞每分裂一次，端粒就會(huì)縮短一點(diǎn)點(diǎn)，最終因過(guò)短而無(wú)法保護(hù)染色體。端粒酶是一種由蛋白質(zhì)和RNA組成的核糖核酸蛋白復(fù)合物，能夠與自身攜帶的RNA模板合成端粒重復(fù)DNA序列，加到端粒末端而維持端粒的長(zhǎng)度，抵消或者延緩端粒長(zhǎng)度的不斷縮短，從而維持染色體的穩(wěn)定及細(xì)胞的活力。

大多數(shù)的細(xì)胞都具有相對(duì)較低的端粒酶水平。但80-90%的癌細(xì)胞則具有異常高水平的端粒酶活性，用于防止端粒縮短，延長(zhǎng)這些腫瘤細(xì)胞的壽命，是癌癥進(jìn)展的一個(gè)重要貢獻(xiàn)因子。

在這篇新文章中，研究人員利用電子顯微鏡解析了四膜蟲(chóng)中的端粒酶全酶結(jié)構(gòu)。利用親和標(biāo)記確定了7個(gè)組成蛋白中的6個(gè)蛋白，和端粒酶RNA（TER）的TERT結(jié)合區(qū)域的定位。組裝高分辨率結(jié)構(gòu)揭示出了在核糖核蛋白（RNP）催化核心中的端粒酶蛋白催化亞基（TERT）、TER和p65的結(jié)構(gòu)。

最大的驚喜性發(fā)現(xiàn)之一就是揭示了蛋白質(zhì)p50的作用。研究結(jié)果證實(shí)其在四膜蟲(chóng)中p50充當(dāng)轉(zhuǎn)軸（hinge），實(shí)現(xiàn)了復(fù)合物內(nèi)的動(dòng)態(tài)移動(dòng)。p50過(guò)去被發(fā)現(xiàn)在端粒酶活性和招募其他蛋白質(zhì)組成復(fù)合物中起至關(guān)重要的作用。

“這一結(jié)構(gòu)的美妙之處在于，它開(kāi)創(chuàng)了全新的問(wèn)題世界來(lái)供我們解答。了解這一復(fù)合物與端粒相互作用的精確機(jī)制是未來(lái)研究中的一個(gè)活躍領(lǐng)域，”Feigon說(shuō)。

Miracco表示：“抑制端粒酶不會(huì)損傷大多數(shù)的健康細(xì)胞，但卻預(yù)期能減慢廣泛癌癥的進(jìn)程。我們的結(jié)構(gòu)可用于引導(dǎo)開(kāi)發(fā)抑制端粒酶的靶向性藥物，我們所采用的模型系統(tǒng)也可用于為癌癥治療篩查候選藥物。”