由于在多種癌癥中高表達，且已知具有細胞保護作用，TRAP1一直以來被確定為是抗腫瘤治療的一個潛在靶點。然而，近日來自美國國家癌癥研究所的Len Neckers和瑞士日內瓦大學的Didier Picard，在一項新研究中對這一觀點提出了質疑。

在發表于《美國科學院院刊》（PNAS）上的一篇論文中，研究人員描述了TRAP1擾亂惡性細胞代謝的機制，證實這一蛋白質隨著惡性細胞進展至更具侵襲性的階段而數量減少。TRAP1抑制導致了惡性細胞從一種代謝信號通路轉變至另一種更有強有力的信號通路，由此顯著提高了細胞的運動性和侵襲性。在某些情況下，一種旨在抑制TRAP1的治療可能實際上刺激了腫瘤進展至轉移狀態。

借助于吸入的氧氣，機體的細胞消耗掉各種營養物質，從中吸取能量滿足它們的日常需要。例如，線粒體對葡萄糖進行“完全燃燒”，由此生成最大的能量。然而即便沒有氧氣，這一營養物在細胞質中部分消化后仍會提供一些能量?！斑@一與發酵相似的過程，常常被腫瘤細胞所利用，使得它們能夠快速增殖，并在極大程度上擺脫對氧的需求。它們通過消耗較多的葡萄糖來提供低能量輸出，”日內瓦大學科學學院細胞生物學系教授Didier Picard說。

惡性細胞的盾牌

過度表達TRAP1是某些類型腫瘤的特征。這一存在于線粒體中的蛋白質分子，屬于“分子伴侶”家族，在保護細胞避免自我破壞和響應自由基及其他類型應力導致的DNA損傷中發揮作用?！?/SPAN>TRAP1具有抗氧化和細胞保護功能，因此惡性細胞利用它來作為盾牌，這使得研究人員一直以來將這一蛋白確定為抗腫瘤治療的一個靶點。臨床前實驗已證實TRAP1抑制劑具有抗癌活性，”論文的共同第一作者Guillaume Mühlebach說。

能量生成的替代方法

腫瘤形成分成幾個階段發生，每個階段具有不同的代謝需求。與來自美國和日本的研究團隊合作，日內瓦大學的研究人員證實在不同類型的人類癌癥中，TRAP1的表達與腫瘤階段呈負相關?！坝绕涫?，我們發現TRAP1調控了葡萄糖分解的一個代謝‘開關’。當這一蛋白過度表達時（這種情況往往發生于原發性腫瘤），細胞利用糖酵解來生成生長所需能源，”Didier Picard解釋說。

根據當前的需求

另一方面，在腫瘤更晚期階段，TRAP1表達減少，細胞轉入在線粒體中完全燃燒營養物。這一代謝信號通路以高氧消耗獲得高能量產出，為惡性細胞提供形成轉移必需的能量?！叭狈?/SPAN>TRAP1實際上導致了細胞運動和侵襲力顯著增高，”Geneva小組成員Evangelia Vartholomaiou說。

因此靶向這一蛋白的抗癌策略，對于能夠根據自身需求促進一種代謝信號，取代另一種代謝信號的腫瘤可能會產生不利影響。同時通過抑制細胞增殖，這種治療實際可能會刺激癌癥進展至轉移狀態。