1972年，已故遺傳學(xué)家大野乾(Susumu Ohno)發(fā)明了“垃圾DNA”這個術(shù)語，用以表述所有不能編碼蛋白質(zhì)的DNA片段，其中大多數(shù)片段都是一些重復(fù)序列，隨機散步在整個基因組上。以前大家都認為垃圾DNA可能沒有什么功能，然而近年越來越多的研究表明它們并非百無一用。

在最新一期（1月25日）的《科學(xué)》（Science）上，兩篇新研究論文證實端粒逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)基因非編碼區(qū)域發(fā)生突變可能是大多數(shù)黑色素瘤的根源。TERT是一個癌癥相關(guān)基因，負責編碼端粒酶元件。眾所周知，端粒酶具有幫助保護染色體兩端，維持細胞壽命的功能。

在兩項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)：突變導(dǎo)致TERT啟動子區(qū)域出現(xiàn)了一些特異性轉(zhuǎn)錄因子的新結(jié)合位點，TERT啟動子轉(zhuǎn)錄活性增高，這可能轉(zhuǎn)而提高了TERT基因的表達，造成了癌細胞無限細胞分裂的特性。這些研究結(jié)果表明，除了蛋白質(zhì)編碼序列，基因組調(diào)控區(qū)域的突變有可能也是導(dǎo)致某些類型癌癥生長的一個重要機制。

華盛頓大學(xué)基因組研究所聯(lián)合主任、癌癥遺傳學(xué)家Elaine Mardis （未參與該研究）說：“發(fā)現(xiàn)調(diào)控區(qū)域突變明顯可以充當癌癥發(fā)生的驅(qū)動子，我感到非常興奮。這對于像我們這樣的實驗室而言是一個大好消息，我們一直以來都強調(diào)全基因組測序比外顯子組或特定區(qū)域測序（targeted sequencing）更為重要。”

直到最近，由于受到全基因組測序高成本，以及鑒別蛋白質(zhì)編碼基因效應(yīng)較為容易等因素的影響，測序工作幾乎還是完全聚集于癌癥基因組的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域。因此，雖然科學(xué)家們在蛋白質(zhì)編碼區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量促使癌癥形成的頻發(fā)突變，非編碼區(qū)內(nèi)的卻所知甚少。

為了了解腫瘤基因組在這些有待探究的調(diào)控區(qū)域中是否也包含突變，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Franklin Huang、Eran Hodis及同事們更仔細地查看了去年5月發(fā)布的惡性黑色素瘤全基因組序列。不出所料，他們在分析的71%的腫瘤TERT啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了兩個體細胞突變C228T和C250T。相比于已知的黑色素瘤BRAF和RNAS基因編碼區(qū)突變，這兩種新突變更為常見。

“這些突變發(fā)生頻率如此之高，幾近成為癌癥發(fā)生極重要的基因，這雖出乎我們的意料，但擺在我們面前的事實就是如此，”Hodis說。

有趣的是，兩種突變都導(dǎo)致生成了包含一個轉(zhuǎn)錄因子位點的相同DNA序列，由此將與TERT啟動子連接的報告基因的轉(zhuǎn)錄水平提高了2-4倍。研究人員由此認為，這些啟動子突變可能是通過提高TERT表達驅(qū)動了黑色素瘤形成。在正常細胞中TERT的表達受到嚴格調(diào)控。當TERT過表達時，細胞生成端粒酶水平增高，促進了染色體端粒再生成，導(dǎo)致細胞無限分裂。因此，增進TERT表達的突變預(yù)計有可能促進了癌性生長。

“這些突變生成了一個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，盡管我們還未證實它確實結(jié)合了某種轉(zhuǎn)錄因子，這一發(fā)現(xiàn)表明其有可能是促進TERT激活的一個機制，” Hordis說。

在另一項研究中，德國癌癥研究中心的Susanne Horn和同事們將來自一個黑色素瘤傾向性家族的腫瘤進行了全基因組序列比對，該家族并未攜帶已知與黑色素瘤相關(guān)的兩種突變。研究人員在癌癥個體中鑒別出了TERT啟動子上的一個突變。再一次證實，序列改變?yōu)槟承┺D(zhuǎn)錄因子提供了一種新的結(jié)合模式，提高了轉(zhuǎn)錄活性。

Horn說：“我們認為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合上調(diào)了形成中的腫瘤的端粒酶基因。高水平的端粒酶有可能隨后導(dǎo)致細胞能夠更頻繁地分裂。”

Horn和同事們對來自一般群體轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的168個細胞系的TERT啟動子進行了篩查，發(fā)現(xiàn)頻發(fā)性體細胞突變存在于其中74%的細胞系中。大部分突變生成了新的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。

綜上所述，這兩項研究表明“盡管我們將關(guān)注焦點放在了編碼蛋白質(zhì)的1%的基因組上，基因組的其余區(qū)域也存在一些潛在重要的發(fā)現(xiàn)，” Huang說。Mardis補充說，如果研究人員繼續(xù)專注于癌基因組的外顯子測序或特定區(qū)域測序，“我們將錯失全基因組分析能夠獲得的一些線索……一些驅(qū)動癌癥生成的物質(zhì)。”