蛋白質(zhì)是一個巨大的分子成果：氨基酸鏈自發(fā)地折疊成一種精確的構(gòu)象，一次又一次，通過進(jìn)化優(yōu)化它們的特異功能。然而鑒于所有氨基酸鏈有可能有指數(shù)數(shù)量的彎曲，描述一段將折疊為一種可預(yù)測結(jié)構(gòu)的序列是一個艱巨的任務(wù)。

現(xiàn)在研究人員報告稱他們可以做到了。通過遵循發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中描述的一套規(guī)則，來自華盛頓大學(xué)的David Baker實(shí)驗(yàn)室小組從頭設(shè)計了五種蛋白，這些蛋白可以確實(shí)地折疊成預(yù)期的構(gòu)象。在一項(xiàng)盲測試中，研究小組證實(shí)這些合成蛋白與預(yù)期機(jī)構(gòu)密切匹配。

計算機(jī)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Baker說：“從前只有一個從頭設(shè)計蛋白的例子：十年前，我們設(shè)計了Top7。Top7可以說是唯一的一個案例。”在新工作中，該研究小組提出了一種全面的方法。

麻省理工大學(xué)分子生物物理學(xué)家Jeremy England（未參與該研究）說：“你現(xiàn)在擁有了一套靈活的構(gòu)件進(jìn)行納米級組裝。”

彎曲的規(guī)則

這一工作是由一個夫妻團(tuán)隊(duì)、Baker 小組的蛋白質(zhì)工程師Nobuyasu Kog和Rie Tatsumi-Koga領(lǐng)頭完成。在觀察了數(shù)以千計的蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)后，他們制定了一些規(guī)則，并想對其進(jìn)行檢測。

蛋白質(zhì)鏈通常形成螺旋，其他的經(jīng)典二級結(jié)構(gòu)相應(yīng)地折疊成最終的蛋白質(zhì)形狀。研究小組意識到在一個方向或另一個方向上扭曲生成這些結(jié)構(gòu)，取決于連接它們的環(huán)的長度。通過在這些構(gòu)件間選擇正確的序列長度，研究小組可以預(yù)測它們會以何種方式折疊。

使用這些及其他的標(biāo)準(zhǔn)，研究小組制定出一些候選序列，設(shè)計折疊成五種結(jié)構(gòu)。他們采用小組的Rosetta@home程序核對了這些序列，即利用志愿者的家用電腦來運(yùn)行蛋白質(zhì)折疊模擬。Rosetta志愿者測試折疊每條序列達(dá)數(shù)十萬次。大約10%的序列具有穩(wěn)定且與研究組預(yù)期相匹配的結(jié)構(gòu)。這些成功的序列不匹配任何已知的天然蛋白質(zhì)。

研究小組合成出這些蛋白，將它們送到羅格斯大學(xué)的Gaetano Montelione處，由Montelione通過核磁共振（NMR）成像來確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然后他們將兩個版本進(jìn)行了比較。“不同尋常的是，預(yù)期的結(jié)構(gòu)與高質(zhì)量的NMR結(jié)構(gòu)非常地一致，”Montelione說。

Baker的蛋白質(zhì)在某種意義上是“柏拉圖式的理想，”他說。簡單的骨架結(jié)構(gòu)，每個氨基酸均優(yōu)化折疊成規(guī)定的、穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。以這種方式，它們不同于天然的蛋白質(zhì)。天然蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)代表了最適宜折疊與生物學(xué)功能競爭需求的一種妥協(xié)，導(dǎo)致了部分有可能是功能必需的但卻無法穩(wěn)定折疊的序列挫敗。作為穩(wěn)定的證據(jù)，Koga說設(shè)計的蛋白在大約100 °C榮華，而相比之下天然蛋白在40–50 °C就已經(jīng)熔化。

Koga和Tatsumi-Koga承認(rèn)夫妻間的競爭是他們工作的動力。到目前為止，Tatsumi-Kota處于領(lǐng)先。論文中的五種蛋白有三種是她設(shè)計的。

Baker說：“人們或許感到不解從頭設(shè)計一種新蛋白如何可能會比從天然蛋白開始要好，鑒于自然已經(jīng)搶先一步進(jìn)化出有效的功能和穩(wěn)定的構(gòu)象。事實(shí)上，進(jìn)化已經(jīng)如此精確地錘煉了大量蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，很難將骨架改變?yōu)槠渌臉?gòu)象來提供一種新功能。不用一個已存在的支架，現(xiàn)在你能夠設(shè)計一個骨架定制你想要實(shí)現(xiàn)的功能。這將會是下一步——將功能整合到設(shè)計中。”