乳腺癌轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散至全身的第一步是癌細(xì)胞侵入連接乳腺與周圍淋巴結(jié)的淋巴管，而乳腺癌致死的主要原因就是癌轉(zhuǎn)移。然而，人們還并不了解怎樣對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行干預(yù)才能延長(zhǎng)乳腺癌患者的壽命。Johns Hopkins大學(xué)的研究者們?cè)谌橄侔┬∈竽Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在低氧環(huán)境下生存的關(guān)鍵蛋白會(huì)促使癌細(xì)胞進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，該文章提前發(fā)表在九月十日Proceedings of the National Academy of Sciences的網(wǎng)絡(luò)版上。

與所有實(shí)體瘤癌癥一樣，乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)得非常密集并最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞缺氧。為了生存，癌細(xì)胞會(huì)激活缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1來(lái)誘發(fā)心血管形成。“我們已知HIF-1水平升高與腫瘤血管增多以及患者死亡率高有關(guān)，”Johns Hopkins大學(xué)細(xì)胞工程研究所的醫(yī)學(xué)教授Gregg Semenza博士說(shuō)。“而現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)HIF-1的活性會(huì)直接導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散進(jìn)入淋巴管。”

研究人員給小鼠注入人類乳腺癌細(xì)胞，如果不進(jìn)行干預(yù)，這些癌細(xì)胞就會(huì)形成腫瘤并擴(kuò)散至肺部。此前，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)干擾小鼠的HIF-1能夠減少原發(fā)性腫瘤的形成并且防止癌細(xì)胞通過(guò)血管擴(kuò)散至肺部。“因此我們很自然地想到阻斷HIF-1可能也會(huì)影響癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，”他說(shuō)。

他們下調(diào)了人類乳腺癌細(xì)胞中的HIF-1蛋白水平，再將其注入到小鼠體內(nèi)，隨后在24天后檢測(cè)這些小鼠的淋巴結(jié)是否存在擴(kuò)散的人類乳腺癌細(xì)胞。研究顯示，癌細(xì)胞HIF-1水平低的小鼠淋巴結(jié)中乳腺癌細(xì)胞比對(duì)照組減少了76%，說(shuō)明HIF-1蛋白參與了乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散進(jìn)入淋巴結(jié)的過(guò)程。

Semenza的研究團(tuán)隊(duì)將人類乳腺癌細(xì)胞暴露在低氧環(huán)境下，檢測(cè)涉及淋巴管生長(zhǎng)的哪些基因與HIF-1有關(guān)，以便更好的了解HIF-1的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)在缺氧情況下，血小板源生長(zhǎng)因子PDGF-B基因的活性增加到了通常的5倍。而細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，HIF-1蛋白的確能夠與PDGF-B基因結(jié)合并開(kāi)打開(kāi)該基因。研究人員進(jìn)一步對(duì)PDGF-B基因的作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞生成的PDGF-B is pumped out of the cell并且刺激淋巴管生長(zhǎng)。

用阻斷HIF-1活性的地高辛或者抗癌藥物imatinib治療小鼠，可以使腫瘤減小78%且淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移減少94%。不過(guò)研究人員強(qiáng)調(diào)，還需要進(jìn)行更多的研究工作才能最終決定這些藥物是否能夠有效治療乳腺癌患者。

“我們對(duì)于這些結(jié)果感到非常興奮，我們首次發(fā)現(xiàn)了HIF蛋白直接參與了乳腺癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，”Semenza說(shuō)。“并且為靶標(biāo)HIF-1或PDGF-B的乳腺癌臨床治療方案提供了實(shí)驗(yàn)支持。”今年晚些時(shí)候，Johns Hopkins大學(xué)腫瘤中心將會(huì)展開(kāi)地高辛治療乳腺癌患者的研究。